单位：无忧文秘
支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一，目前全球约有３亿哮喘患者，我国约有３ ０００万人罹患哮喘，且哮喘发病率和病死率在全世界范围内呈现逐年上升的趋势［１］，严重威胁人类的身心健康，造成严重的经济和社会负担［２］。本文就支气管哮喘的表型、诊断及治疗作一综述。
１ 支气管哮喘的表型
２００９年的哮喘防治指南第一次提出“表型”这一概念，并提出基于表型的分类有助于哮喘的治疗及判断疾病的预后。《变态反应与临床免疫学杂志》也在２０１３年强调了表型在成人支气管哮喘治疗及预后的重要性。目前常见的哮喘表型分型如下：
（１）炎症表型：Ｅ．Ｉｓｒａｅｌ等［３］从气道炎症的角度将哮喘分为２型炎症表型、中性粒细胞炎症表型、混合粒细胞炎症表型和寡粒细胞炎症表型。２型炎症表型以气道高水平的２型细胞因子（ＩＬ－４、ＩＬ－５和ＩＬ－１３）为主要特征，是目前研究热点。
（２）临床表型：Ｐ．Ｈａｌｄａｒ等［４］学者首先应用数学模型，研究了支气管哮喘的临床表型。Ｗ．Ｃ．Ｍｏｏｒｅ等［５］在严重哮喘研究中用聚类分析的方法将哮喘临床表型分为轻度过敏性哮喘、轻至中度过敏性哮喘、重度过敏性哮喘、晚发性非过敏性哮喘及伴固定气流阻塞的重度哮喘。
（３）发病年龄相关表型：根据发病年龄分为早发型和晚发型哮喘。较之过敏因素，发病年龄是一种更好的哮喘表型的分类标准，且临床表型研究证实家族史和遗传因素在早发型哮喘发病机制中具有重要作用［６］。
（４）触发因素相关表型：根据触发因素分为过敏性哮喘、运动性哮喘、阿司匹林性哮喘及职业性哮喘等。
（５）治疗反应相关表型：通过对糖皮质激素治疗的效果分为糖皮质激素敏感性哮喘和抵抗性哮喘。嗜酸性粒细胞往往对糖皮质激素很敏感，在其作用下迅速凋亡，但是在糖皮质激素治疗的哮喘患者中，仍有高达５０％的患者肺和血液中嗜酸性粒细胞升高，且升高的程度和病情的严重程度呈正相关。
（６）肥胖相关性表型：根据体质量指数（ＢＭＩ）分为肥胖性哮喘和非肥胖性哮喘。研究［７］发现，明显的体质量下降使非变异性迟发型哮喘患者的气道高反应性减弱，临床症状得到改善。虽然哮喘表型在一定程度上体现了哮喘的异质性，但未更深入地阐明哮喘的发病机制及实现个体化治疗。Ｉ．Ｑ．Ａｇａｃｈｅ［８］于２０１４年提出了“以内型为导向的哮喘个体化治疗”的概念，哮喘内型的提出使实现哮喘的个体化治疗有望成为现实。
２ 支气管哮喘的诊断
哮喘的发病机制尚未完全阐明，目前可概括为气道免疫—炎症机制、神经调节机制及多基因遗传和环境共同作用的结果。有研究［９］证实哮喘的发作与多基因遗传高度相关，遗传因素在哮喘发病中的作用可能与相关的易感基因有关。Ｍ．Ｎ．Ｄａｎａｎ－ｓｕｒｉｙａ等［１０］的研究表明，家族史是哮喘发作的独立危险因素之一。另外，对于长期从事接触粉尘、刺激性气体工作或环境以及长期吸烟的人群是支气管哮喘的易发人群［１１］。
对于支气管哮喘的诊断：
（１）根据２０１６版《支气管哮喘防治指南》［１２］，符合典型哮喘的临床症状和体征同时具备气流受限客观检查（支气管舒张试验、支气管激发试验或ＰＥＦ及其变异率测定）中的任一条，并除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷、咳嗽，即可以诊断为哮喘。此外临床上还存在一些特殊类型的哮喘，如咳嗽变异性哮喘、运动性哮喘、阿司匹林性哮喘等。咳嗽变异性哮喘诊断进展近来主要体现在呼出气一氧化氮方面。运动性哮喘常用的诊断方法主要是运动激发试验，其他诊断方法有二氧化碳过度通气试验、高渗盐水激发试验、无负载跑步哮喘筛选试验等。阿司匹林性哮喘诊断的金标准是阿司匹林激发试验。
（２）特异性变应原检测：测定变应原并结合病史有助于对哮喘的病因诊断，同时可以提示避免或减少对该致敏因素的接触。
（３）呼出气一氧化氮（ＦｅＮＯ）：研究指出ＦｅＮＯ升高常见于嗜酸性炎症相关哮喘，可以作为哮喘有无气道炎症的无创性标志物，另有研究［１３－１４］指出对于无吸烟的患者、未使用类固醇的患者、咳嗽变异性哮喘患者，尤其是慢性咳嗽的患者诊断上较准确，且ＦｅＮＯ在慢性咳嗽患者中用于预测咳嗽变异性哮喘或嗜酸性粒细胞支气管炎时具有中度诊断准确性。近年来有较多临床研究使用ＦｅＮＯ用于诊断咳嗽变异性哮喘，但２０１７年２月全球哮喘防治创议发布的哮喘更新指南中指出ＦｅＮＯ对诊断或排除哮喘没有帮助，由于缺乏长期的安全性研究，目前不推荐ＦｅＮＯ决定对诊断或疑似哮喘的患者使用ＩＣＳ（吸入性糖皮质激素）治疗，提示ＦｅＮＯ对诊断哮喘的参考价值仍需作更多的研究来确定。
３ 支气管哮喘的治疗进展
哮喘目前尚不能根治。但长期规范化治疗可使哮喘症状得到良好控制，乃至不发作。哮喘治疗的目标是长期控制症状、预防未来风险的发生，使患者与正常人一样工作、生活。
３．１ 传统药物治疗 传统的药物主要包括糖皮质激素、β２受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱和白三烯受体拮抗剂等。需要指出的是现阶段临床中药物治疗已经从单独用药朝着联合用药方向发展，联合用药现已成为临床治疗哮喘的首选方案。近来一项研究［１５］表明ＩＣＳ／ＬＡＢＡ＋白三烯受体拮抗剂或茶碱的三重复合治疗方案可显著降低重度哮喘患者发展为重度难治性哮喘的风险。
３．２ 靶向治疗 靶向治疗是在细胞分子水平上针对已经明确的致病位点进行的治疗，近年来随着对哮喘细胞免疫学、分子生物学的研究深入，分子靶向治疗有望成为哮喘患者新的治疗方案。（１）针对哮喘表型的特异性靶向治疗：夏丽霞等［１６］指出更精准的确定哮喘表型，才可能为患者在正确的时间制定正确的治疗方案，哮喘表型制定靶向治疗已成为难治性哮喘治疗有效的关键。如针对早发型重症过敏性哮喘中高ＩｇＥ的单克隆抗体（奥马珠单抗），有研究［１７］表明抗ＩｇＥ单抗（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）附加治疗可显著改善中重度持续性过敏性哮喘患者的肺功能、生活质量及哮喘控制程度。如针对迟发型非过敏炎症性哮喘Ｅｏｓ持续性增多的抗ＩＬ－５单抗（美泊利单抗和瑞利珠单抗），研究［１８］证实抗ＩＬ－５单抗可使２型炎症表型哮喘患者显著获益。Ｆｅｖｉｐｉｐｒａｎｔ（一种靶向嗜酸性粒细胞炎症的生物制剂）是一种口服治疗哮喘的药物，它竞争性和可逆性地拮抗在炎症和结构细胞上表达的前列腺素Ｄ２受体（ＤＰ２），突出了治疗皮质类固醇之外的哮喘中炎症的价值，为哮喘提供了一种新的口服活性治疗的可能性［１９］。
浙江大学近期一项研究［２０］表明Ｂ细胞淋巴瘤／白血病－２基因（Ｂｃｌ－２）抑制剂通过诱导中性粒细胞、Ｔｈ１７细胞等炎症免疫细胞的凋亡而减轻中性粒细胞哮喘模型的气道炎症。近来一项动物实验［２１］发现，β－链蛋白抑制剂（β－ｃａｔｅｎｉｎ）可减轻混合粒细胞哮喘模型的气道炎症、气道高反应性及气道重塑。钟南山［２２］教授的研究指出随着对哮喘发病机制认识的加深，多种针对Ｔｈ２通路分子靶向治疗的新药已被证实实行个体化治疗的良好应用前景，针对中性粒细胞炎症通路、ＫＩＴ通路等的新药有效性临床试验也为不同表型的哮喘提供新的治疗手段。分子靶向治疗未来研究的重点可能是非Ｔｈ２途径，即针对中性粒细胞的治疗策略［２３］。（２）其他药物靶向治疗：如肿瘤坏死因子（ＴＮＦ－α）、达利珠单抗、Ｉｍａ－ｔｉｎｉｂ（ＫＩＴ抑制剂）、蛋白质精氨酸甲基转移酶１（ＰＲＭＴ１）抑制剂等［１６，２２］。这些生物靶向药物正在开发或已被用于哮喘靶向治疗的早期试验，未来对于难治性哮喘患者的治疗方法将带来新希望［２３］。
３．３ 介入治疗 哮喘的发病机制中，支气管平滑肌（ＡＳＭ）的具体作用虽然尚未完全明确，但是可以肯定的是在哮喘的发病过程中，随着气道内炎症细胞和炎症介质的释放，ＡＳＭ增生及收缩引起气道狭窄和气流受限导致气道痉挛、气道重构从而诱发哮喘急性发作。哮喘患者气道中ＡＳＭ的形态增大、数量增多。目前研究认为，ＡＳＭ是没有重要生理功能的退化结构，ＡＳＭ缺失并不会导致生理缺陷。而支气管热成形术（ＢＴ）正是以减少ＡＳＭ的数量为治疗手段，是美国食品药物管理局批准的首个用于重症哮喘的非药物治疗方式。我国也于２０１４年正式批准将该技术用于治疗重症哮喘。ＢＴ作为一项新兴的治疗手段，开拓了难治性哮喘治疗的新思路，是哮喘患者个性化治疗的新选择。研究［２４］指出ＢＴ治疗可降低重度哮喘患者住院率，且安全性较高，但ＢＴ治疗的患者在治疗期间呼吸系统相关的不良事件增多，选用该方法要严格掌握适应证，注意围手术期安全性，分析获益—风险比。