时间：年3月5日
主讲人：陈丽萍
参加人员：大内科医务人员、进修医生、规培医生、双培养班人员
年放射科医师Northway发现：早产儿RDS恢复期出现慢性肺损伤病变，首次提出支气管肺发育不良概念（Bronchopulmonarydysplasia,BPD）。近半个世纪以来，随着围产医学的发展及NICU的建立，我国早产儿尤其是极低、超低出生体重儿存活显著提高，BPD的发生率也随之上升。合并BPD的早产儿病死率和并发症发生率显著高于一般早产儿，远期神经发育不良预后发生率高，BPD的预防和管理十分重要。
目前BPD已成为NICU最为棘手的问题之一。
一
BPD的诊断和分度
目前BPD的诊断和分度主要还是根据年美国国立儿童健康和人类发展研究所（NICHD）发表的标准，即对于出生胎龄32周的早产儿，生后累计用氧28天，然后根据校正胎龄36周或出院时不吸氧、吸入氧浓度0.3、吸入氧浓度≥0.3或需正压通气、机械通气，定义为轻度、中度和重度BPD。如胎龄≥32周，根据生后56天或出院时需氧分为上述轻、中、重度。
二
病因和发病机制
BPD由多种因素引起，其本质是在遗传易感性的基础上，氧中*、气压伤或容量伤以及感染或炎症等各种不利因素对发育不成熟的肺导致的损伤，以及损伤后肺组织异常修复。
三个关键环节：肺发育不成熟；急、慢性肺损伤；损伤后异常修复。
三
BPD的预防
（一）出生后尽早建立并维持功能残气量
有自主呼吸的早产儿，产房内尽早开始呼气末正压（PEEP）或持续气道正压（CPAP）支持，帮助早产儿尽快建立稳定的功能残气量（FRC），可避免气管插管、降低BPD发生率。可通过T组合、CPAP或呼吸机等设备来实现，初始压力可设置为5~6cmH2O。
（二）合理用氧
生后早期高氧浓度是发生BPD的独立危险因素，出生胎龄32周的早产儿由0.30的氧开始复苏。目前国际上普遍认为在校正胎龄32周前的目标氧饱和度维持0.90~0.94。
（三）呼吸窘迫综合征（RDS）阶段的呼吸管理
1、补充表面活性物质：早产儿在CPAP支持下仍呼吸窘迫、吸入氧浓度0.30，应给予外源性表面活性物质。可采用微创表面活性物质注入（lessinvasivesurfactantadministration，LISA）或微创表面活性物质治疗（minimallyinvasivesurfactanttherapy，MIST）。目前已有证据说明LISA或MIST能够降低早产儿病死率或BPD发生率。
2、无创呼吸支持：CPAP、NIPPV、BiPAP、HFNC、NHFV。与早期接受CPAP相比，早期开始NIPPV的早产儿最终需要气管插管的比例较低。NIPPV与CPAP用于撤离呼吸机后的呼吸支持，NIPPV显著降低再次插管率。超低出生体重儿呼吸驱动较弱，HFNC不能提供足够的PEEP，当HFNC作为RDS初始治疗或拔管后的呼吸支持，失败率明显高于CPAP。出生胎龄28周的超低出生体重儿不建议在初始治疗时选择HFNC。NHFV用于早产儿最佳呼吸机参数、对BPD的影响以及安全性等资料目前尚不充分。目前无证据显示哪种无创呼吸支持模式在减少BPD发生率上更具优势。
3、机械通气：无创呼吸支持失败时应用。支持模式及参数应依据患儿肺部病理生理及呼吸力学情况进行选择。目标潮气量通气与压力限制性通气相比，可显著缩短机械通气时间，减少重度脑室内出血、气胸和BPD的发生率。生后早期RDS，参数设置建议小潮气量（4~6ml/kg）、短吸气时间（0.3~0.4s）、快通气频率（30~60次/min），并提供足够的PEEP（5~8cmH2O），同时注意避免肺过度膨胀。机械通气模式也可直接选择高频通气。
4、BPD发展阶段的呼吸管理
BPD的发展是一个进行性的过程，生后1周仍需气管插管机械通气，BPD的风险显著增加。随着BPD的进展，肺部病理改变逐渐变为不均一，气道阻力增加，时间常数延长，应对肺部病理及呼吸力学进行动态评估。BPD发展阶段呼吸支持的目的主要为维持正常气体交换，减少呼吸做功，促进肺的生长和愈合，同时避免进一步肺损伤。
5、早期感染的防治
宫内感染和生后感染均与BPD密切相关。母亲绒毛膜炎使早产儿早发败血症、BPD的发生率和病死率增加，及时诊断与治疗早发败血症意义重大。
四
已确诊BPD的管理
（一）BPD患儿的评估
包括病史回顾、BPD严重程度及病理改变、营养及生长发育评估。
（二）呼吸管理
重度BPD常伴有其他系统病变：生长迟缓、肺动脉高压、气管‐支气管软化、胃食管反流和反复微吸入、气道高反应性等。不同程度的BPD肺部病理生理和呼吸力学差异显著，需个体化管理方案。存在下列现象，提示需继续机械通气，不能勉强撤离：呼吸机支持下仍存在明显的呼吸窘迫；氧饱和度反复下降；不能耐受吸痰；给予充足营养后仍生长缓慢。
重度BPD患儿呼吸机参数设置：大潮气量（10~12ml/kg）,长吸气时间（0.5~0.8s），低呼吸频率（10~25次/min），较高的PEEP（6~8cmH2O，部分患儿可能需要10~15cmH2O），利于克服气道阻力、减少肺不张，保证足够的呼气时间，避免二氧化碳潴留。常用的通气模式：SIMV+PSV；SIMV+PSV和VG。氧饱和度维持0.92~0.95。pH≥7.3的前提下，PaCO2在55~65mmHg可以接受。
长期气管插管可并发声带麻痹、声门下狭窄、气管软化等，进一步导致拔管困难，不利于进行吸吮、吞咽、语言等功能训练，反复或长期的镇静、约束不利于神经发育。长期气管插管患儿应考虑气管切开，有助于建立稳定的气道，减少呼吸做功，减少镇静剂应用，利于神经发育。气管切开应在患儿病情稳定、肺高压得到控制以后进行，对护理要求高，需成立专业的管理团队。
（三）间歇性低氧发作
发作性的氧饱和度下降原因：气管软化塌陷、支气管痉挛、PH加剧、气道内分泌物阻塞、胃食管反流等。对于频繁氧饱和度下降应仔细观察发作诱因、发作频次和临床表现，针对不同原因作出相应处理。
（四）药物治疗
1、咖啡因：咖啡因有助于早产儿缩短机械通气和用氧时间，降低BPD、PDA的发生率，改善神经发育预后。常用剂量为首剂枸橼酸咖啡因20mg/kg，24h后开始维持量5mg/（kg·d），静脉输注或口服，每天1次，一般持续至校正胎龄33~34周。
2、糖皮质激素：具有抗炎、减轻肺水肿和支气管痉挛等作用。由于早产儿激素应用的短期不良反应及对神经发育的潜在不良影响，应用时应权衡激素对呼吸系统的益处及全身不良反应，包括脑性瘫痪的风险。出生1周后短期小剂量地塞米松可以促使早产儿尽早拔除气管插管，降低BPD发生率，且消化道穿孔、NEC和远期神经发育的不良结局并未增加。机械通气1~2周仍不能撤机的BPD高风险患儿，可考虑地塞米松治疗。目前应用较多的是短疗程低剂量的DART方案：起始剂量0.15mg/(kg·d)持续3天，减量至0.10mg/(kg·d)持续3天，再减量至0.05mg/(kg·d)持续2天，最后减量至0.02mg/(kg·d)持续2天。整个疗程持续10天，累积剂量0.89mg/kg。
3、利尿剂：常用利尿剂有呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯。适应症：短时间内输注大量液体（如输血）、明确由于肺水肿导致呼吸功能恶化时。呋塞米、氢氯噻嗪可引起电解质紊乱，呋塞米还有高钙尿症、肾钙化及耳*性等不良反应，不建议长期用，应注意监测电解质；螺内酯利尿作用弱，与氢氯噻嗪联用减少低钾血症的发生。
4、支气管扩张剂：BPD患儿的气道高反应性主要由于小气道狭窄及平滑肌痉挛所致。阵发性喘憋发作时支气管扩张剂吸入有助于使喘憋缓解。
（五）循环管理
1、PDA的处理：有血流动力学影响的动脉导管未闭（hsPDA）因大量左向右分流引起肺水肿、通气血流比失调，导致氧需求和呼吸机参数上调，延长机械通气时间，促进BPD的发展。早产儿若存在hsPDA，尤其持续超过1周者，BPD风险显著增加，建议适时干预。hsPDA的干预包括药物治疗和手术结扎。
目前常用药物吲哚美辛、布洛芬。药物主要不良反应：肾脏低灌注、出血倾向、NEC和自发性肠穿孔。布洛芬和吲哚美辛相比，在关闭PDA的效果上没有差别，但肾功能受损、少尿、NEC等不良反应发生率更低。两种药物都会干扰白蛋白和胆红素的结合，具有潜在增加胆红素脑损伤的风险。禁忌证：活动性出血或凝血功能障碍、NEC或可疑NEC、血肌酐水平≥15mg/L、尿量1ml/（kg·h）、血小板计数≤60×/L、达到换血水平的高胆红素血症。若hsPDA经2个疗程药物治疗后仍无法关闭，或存在药物治疗禁忌证者考虑手术结扎。
2、BPD相关PH：PH是BPD患儿慢性阶段常见并发症，影响远期预后，BPD相关PH患儿2岁内的病死率高达40%。心脏超声是筛查的首选工具。早产儿出现下列情况需要心脏超声的筛查：①生后早期出现严重低氧性呼吸衰竭和持续PH；②生后7d内持续机械通气且生后第7天心脏超声提示有PH；③长期呼吸机或氧依赖，特别是反复低氧发作；④校正胎龄36周时正式诊断为BPD。
心脏超声通过测量三尖瓣反流的流速来评估肺动脉压力。BPD相关PH：肺动脉收缩压（sPAP）超过体循环收缩压（sBP）的1/2（sPAP/sBP0.5）。轻中度PH：sPAP/sBP为1/2~2/3；重度PH：sPAP/sBP2/3。首次心超筛查时间：校正胎龄36周，若在此之前已经出现PH相关症状，可以提前筛查。
BPD相关PH的治疗：①供氧：避免反复发作性或持续性的低氧血症，维持目标氧饱和度0.92~0.95；②NO吸入：急性PH危象时可用；③西地那非：初始口服剂量为0.3~0.5mg/kg，q8h，逐渐增加至2mg/kg，q6h或q8h（婴儿最大剂量每天不超过30mg）；④波生坦：初始口服剂量为0.5~1mg/kg，q12h，可在2~4周后增加至2mg/kg，q12h；⑤曲前列尼尔：开始剂量2ng/（kg·min），静脉或皮下注射，每4~6小时逐渐增加至20ng/（kg·min），若患儿耐受良好，剂量还可以逐渐增加。
（六）营养支持
营养不良阻碍肺的生长发育和修复，BPD患儿充足的能量和营养素摄入十分重要。BPD患儿对能量的需求高于一般早产儿，在病情不稳定阶段一般需要~kJ/（kg·d）［~kcal/（kg·d）］的能量摄入才能获得理想的体重增长。尚无研究证实限制液量对BPD治疗有效，过度限制液量反而影响营养供给，一般液体量控制在~ml/（kg·d）。注意预防代谢性骨病。
五
出院后随访
监测体重、头围、身高等生长指标，监测血液生化代谢指标；接受家庭氧疗的患儿，常需SpO2监测，氧饱和度应在0.92以上；每2~4个月行心脏超声检查，若出院前已经诊断PH，可适当增加检查频次；定期进行神经发育评估；各种营养补充剂和药物剂量的调整。
主要参考资料：
1、中华医学会儿科学分会新生儿学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.早产儿支气管发育不良临床管理专家共识[J].中华儿科杂志,,58(5):-.
2、邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕等.实用新生儿学[M].5版.北京：人民卫生出版社，:-.
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仁爱务实求精创新
供稿：陈丽萍
编辑：程兰
审核：陈丽萍
终审：杨玉
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