鳞癌是非小细胞肺癌（NSCLC）的常见组织类型。手术是治疗肺鳞癌的重要治疗方法。对于局晚期肺鳞癌患者，在手术之前，可以先给予新辅助化疗的治疗方案，以提高术后镜下的完全切除率、降低术后复发风险。然而，目前肺鳞癌新辅助化疗疗效有限，如何探索新的更有效的新辅助方案成为临床探索的重要方向。免疫治疗药物的发展和应用，为肺鳞癌新辅助治疗提供了突破点。本期，我们分享一则替雷利珠单抗联合化疗用于局晚期肺鳞癌患者新辅助治疗的临床病例，为广大临床医生认识免疫联合化疗在肺鳞癌围术期的治疗价值提供更多参考。
病例提供者：广州医院张鑫医生
张鑫医生广州医院
广州呼吸健康研究院胸外科副主任医师
广东省医师协会胸外科医师分会委员
广东省中西医结合学会微创外科专业委员会委员
广东省抗癌协会食管癌专委会委员
广东省抗癌协会肿瘤流行病学专委会委员
中国抗癌协会康复会学术指导委员会指导委员
广东省胸部疾病学会胸部创伤管理专业委员会副主委
基本情况一般资料：患者男性，69岁。
主诉：刺激性干咳3~4个月，対症治疗无效。
现病史：患者于年8月21日入院，此前反复咳嗽3、4个月，医院体检时查胸片发现左上肺肿物，外院检查拟诊为左上肺中央型肺癌，外院纤支镜检查提示左上肺支气管开口肿物堵塞，活检结果示左上肺支气管开口恶性肿物，来本院就诊。并进一步查胸部CT检查[胸部，平扫+增强]，结果提示：1.考虑左上肺中央型肺癌并左上肺完全实变、不张，左肺门淋巴结转移，左上肺动静脉受累，结合临床。2.右上肺尖段纤维增殖钙化性肺结核，右上胸膜増厚。3.左侧胸腔少量积液。4.左囊肿。目前患者无头痛、呕吐，无咳嗽、咳痰，无咯血、血丝痰，无痛，无呼气困难，无胸闷、气促，无心悸，无咽困难等今为进一步诊治收入我科，自起病以来，患者精神、睡眠可，体重无明显减轻。
既往史：平素健康状况：良好，无高血压、冠心病、糖尿病史。
个人史：吸烟史，1~2包/天，约40年。
影像学检查（-08-17）：[胸部，平扫+增强]结果提示：胸部对称。左上肺肺门见软组织肿块影，大小约3.9×1.6cm，左上肺完全实合，分界不清，病包绕左上肺动静脉、右上肺尖段少许斑点状高度影及条素影，右上胸膜增厚。余两侧肺野清晰，肺纹理走行自然，未见间、实质病变，气管、各大支气管通畅，未见明显狭窄或扩张，未见管壁增厚及腔内外肿物。右肺肺门、纵膈未见肿大淋巴结。心脏大血管管腔显影良好，未见形态异常，未见明显充盈缺损。左侧胸腔少量积液。所见胸廓骨骼未见骨质异常。食道未见明显肿块及管腔扩大。胸廓软组织未见异常。所见左肾见数个囊状无强化低密度影，大者直径约1.1cm，边界清晰。
诊断意见：
1.肺鳞癌，考虑左上肺中央型肺癌并左上肺完全实变、不张，左肺门淋巴结转移，左上肺动静脉受累。
2.右上肺尖段纤维增殖钙化性肺结核，右上胸膜增厚。
3.左侧胸腔少量积液。
4.左肾肿。
治疗经过第一阶段：化疗+免疫治疗
-08-21、-09-25、-10-23，行“白蛋白结合型紫杉醇mg+铂类药mg+安罗替尼12mg*7”，及PD-1单抗替雷利珠单抗mg方案三次治疗，过程顺利。
CT-胸部，平扫+增强（-11-27）：
对比-09-25胸部CT，胸廓对称。左上肺不张病灶基本复张，原左上肺肺门软组织肿块影较前缩小，现左上叶支气管壁稍增厚，未见明确软组织病灶，无法测量大小；余左上肺见散在斑点状、斑片状模糊影较前减少。两上肺尖段见少许斑点状高密度影及条索影，右上胸膜增厚，同前。余肺野清晰，肺纹理走行自然，未见明显间、实质病。左上肺支气管较前通畅，气管、余大支气管通畅，未见明显狭窄或扩张，未见管壁增厚及腔内外肿物。右侧肺门、纵隔未见肿大淋巴结。心脏不大。左侧胸腔少量积液较前基本吸收。所见胸廓骨骼未见骨质破坏。食道未见明显肿块及管腔扩大。胸廓软组织未见异常。左见类圆形低密度影。
诊断意见：1.考虑左上肺中央型肺癌较前缩小，左上肺较前复张，炎症较前减少，拟左肺门淋巴结转移灶较前相仿。2.两上肺尖段纤维增殖钙化性肺结核，右上胸膜增厚，同前。3.左胸腔少量积液较前基本吸收。4.左肾囊肿。
下图为治疗前后CT检查结果对比（左侧：治疗前；右侧：治疗后）：
第二阶段：手术治疗
诊疗经过：入院后完善相关检査，于-12-29在全麻下行胸腔镜下左上肺叶切除术，胸膜黏连松解。手术过程顺利，术中出血约30ml，未输血。为观病情变化，术后转入ICU监护，予心电监护、吸氧、监测生命体征，完善血常规、生化、血气、凝血功能相关检查，未见明显异常及感染，给予补液等对症支持治疗。
术后情况：患者神清，诉有胸痛，无呼吸困难不适。查体：两肺呼吸音稍弱，未闻及明显湿啰音。左侧胸腔引流管1根。术后第2天，患者诉切口疼痛，可耐受，可自主嗽咳痰，已下床活动，无胸闷气喘，精神睡眠胃纳可，二便正常。
查体：生命体征平稳，心腹查体无特殊。左肺呼吸音稍低，双肺无明显干湿啰音。
：白细胞：15.70×/L；中性粒细胞数：13.7×/L
：葡萄糖：6.25m/L；肝功能、D-二聚体无明显异常。胸部正侧位1左肺术后改变，左剩余肺膨胀良好，拟左侧胸腔少量包裏性积液，左颈部及左胸壁少量皮下气肿较前减少。床边胸片左肺术后改变，左剩余肺膨胀良好，两肺未见明确渗出，左颈部及左侧胸壁少量皮下气肿。
肉眼可见：（左上肺叶）一叶肺。大小13.5cmx10.8cmx3.5cm，表面胸膜尚光滑，支气管断端直径约0.7cm-0.5cm、部分支气管壁稍増厚，部分区已切开，可见三处切开，切开1处可见质实区，大小约45cmx1.8cmx1.5cm，切开2处紧邻胸膜见质实区，大小约3.8cmx2cmx1cm，切开3处紧邻见胸膜可见质实区大小约3cmx1.7cmx1.5cm，其内可见干酪样坏死，其余切面均灰黑，界不清。支气管旁查及灰黑结节一枚，最大径约0.7cm。
病理诊断：
1.（左上肺）送组织肺门处、支气管及肺组织广泛取材，镜下部分区支气管黏膜上皮中度异型増生，部分区肺组织内纤维组织増生及炭尘沉积，灶性淋巴细胞浸润及异物巨细胞散在，组织形态结合临床病史符合化疗后改变，未见恶性肿瘤成分。
——紧邻胸膜见一最大径约1.3cm的结节，镜下结节中央为坏死及钙化，其中可见胆固醇结晶，周围纤维化及玻璃样变，组织形态考虑为陈旧性肺结核。
——查及支气管旁淋巴结未见肿瘤以及结核样肉芽肿。
2.（第10.11组淋巴结）未见肿瘤以及结核样肉芽肿。
疗效评价：pCR。
左上肺叶切除术后复查：左肺术后改变，左剩余肺膨胀良好，左剩余肺上份见少许条索影。右肺实质未见异常，肺纹理走向规则。两肺门不大，纵隔未见增宽。心影不大。气管及两侧主支气管通畅。左膈面欠光整，右膈面光滑，两侧肋膈角锐利。两侧肋骨未见异常。
术后诊断：左肺术后改变，左剩余肺膨胀良好，左剩余肺上份少许纤维灶。
病例总结1.患者为69岁老年男性，外院诊断为左上肺中央型肺癌，同时伴有左肺门淋巴结转移，属于局部晚期肺鳞癌患者。
2.经过分析，患者无手术指征，建议先给予化疗联合免疫治疗的新辅助治疗，具体方案为：白蛋白结合型紫杉醇mg+铂类药mg+安罗替尼12mg*7及PD-1单抗替雷利珠单抗mg方案三次治疗，过程顺利。影像学检查提示患者肿瘤病灶较前缩小。
3.给予患者手术治疗，手术顺利。术后病理学结果提示，所检测标本符合化疗后改变，未见恶性肿瘤成分。提示治疗效果，达到pCR。
专家点评对于发生了局部淋巴结转移的局晚期非小细胞肺癌患者，无论是年CSCO指南[1]，还是NCCN指南[2]，均推荐以化疗为主的新辅助和辅助治疗方案。然而，系统回顾和荟萃分析显示，新辅助化疗存在一定的局限性，5年生存率绝对获益仅5%[3,4]。随着免疫治疗的不断探索和发展，免疫治疗在晚期肺癌中已经取得了革命性进展，目前正向围手术期不断进*。越来越多关于辅助和新辅助免疫检查点抑制剂的临床试验正在进行。例如，Checkmate研究显示[5]，纳武单抗新辅助治疗局晚期肺鳞癌患者的MPR达45%。而NADIM研究则显示[6]，化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗局晚期肺鳞癌的MPR则达83%，ORR为78%。这提示，PD-1单抗在肺癌新辅助治疗领域具有重要的应用和探索价值。
同时，我国自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗也在这一领域做出着积极探索。RATIONALE研究正是探索替雷利珠单抗联合化疗新辅助/辅助治疗可切除NSCLC的在研研究[7]。该研究作为一项在国内开展的针对可切除的Ⅱ期或ⅢA期非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在评估替雷利珠单抗或安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，后续辅以替雷利珠单抗或安慰剂辅助治疗的有效性和安全性。研究的联合主要终点是MPR和EFS。整个研究计划入组例患者，目前正在入组过程中。
在期待这一研究结果早日公布的同时，我们可以看到，在RATIONALE研究中[8]，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案对比传统单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌，疾病进展风险分别降低48%和52%。与传统化疗方案相比，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月），提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%），改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月）。此外，PD-L1表达在1%TC、1～49%TC和50%TC时，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂组均显示出比传统化疗组更久的PFS，整体趋势与总体PFS相同。证实了替雷利珠单抗在晚期肺鳞癌患者中的充满希望的应用前景。
考虑免疫治疗的经济学因素及药物可及性，最终给予该患者替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗策略。结果证实，患者肿瘤病灶明显缩小，达到了手术指征。且手术后病理结果提示，患者镜下未发现肿瘤，治疗效果达pCR。总之，对于中晚期肺鳞癌患者，替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案可行且有显著治疗价值，值得未来做更多探索。
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