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主题
演讲
非鳞状NSCLC免疫联合治疗新时代
讲者：中医院许建萍教授
许建萍
一．困局：晚期非鳞状NSCLC免疫治疗的现状
1.目前晚期NSCLC的治疗全景策略目前NCCN推荐晚期NSCLC分子治疗检测的靶点包括EGFR突变、ALK重排、ROSE1重排、BRAFVE突变、NTRK改变、METex14跳读，针对这些靶点的药物提高了晚期NSCLC驱动基因阳性患者的总生存期。针对于驱动基因阴性的患者应对PD-L1表达状态进行检测，PD-L1评分≥50的患者，无论是给予免疫检查点抑制剂单药或者是免疫检查点抑制剂联合化疗都可以使免疫优势人群获得长期生存，针对PD-L1表达50%的患者，化疗联合免疫检查点抑制剂的治疗或是较好的治疗选择。2.免疫治疗的疗效局限：IO单药治疗NSCLC的疗效在所有瘤种中并不突出免疫治疗经历了从二线到一线再到同步放化疗后的维持治疗，在非小细胞肺癌的治疗中可谓是大放异彩，但是免疫治疗存在疗效局限性，免疫单药在非小细胞肺癌的治疗中的有效率大概仅为20%。3.免疫治疗的靶点困局：相较于EGFR/ALK等驱动基因，以PD-L1为靶点，IO单药疗效仍不如意EGFRTKI/ALK抑制剂可使EGFR、ALK阳性患者ORR分别达56%-83%，73%-83%。对于驱动基因阴性的患者来说，PD-L1并不是一个很精准的靶点，KNO24研究中，PD-L1评分≥50%的患者PD-L1单药治疗ORR仅为44.8%，KNO42研究中，PD-L1评分≥1%的患者PD-L1单药治疗ORR仅为27.3%。总的来说，相较于EGFR/ALK等驱动基因阳性的患者来说，以PD-L1为靶点的免疫单药治疗疗效并不如意。
4.免疫治疗的人群有限：晚期NSCLC患者中PD-L1≥50%的人群有限
KEYNOTE研究中接受帕博利珠单抗治疗的患者达主要终点TPS≥50%的仅46.9%，在CheckMate研究中纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗组TPS≥50%仅占35%。
二．突破：免疫联合治疗的方案探索
免疫联合治疗驯化肿瘤微环境的机制：针对无效的抗肿瘤免疫如冷肿瘤，治疗目标是激活新的应答，其免疫联合策略包括CART治疗、靶向共有抗原、靶向新抗原等；针对次优或耗竭的抗肿瘤免疫如PD-L1阳性肿瘤，治疗目标是增强应答，除了免疫检查点抑制剂外，还可考虑PD-（L）1+放疗或化疗；针对肿瘤微环境抑制下的抗肿瘤免疫如CD73阳性肿瘤，治疗目标是逆转肿瘤免疫抑制，其免疫联合策略有PD-（L）1+抗血管生成、PD-（L）1+抗CFS1-R等。
1.化疗药物可调节免疫系统
化疗药物的免疫调节作用包括：对肿瘤细胞有直接杀伤作用、增加肿瘤细胞的免疫原性、改变肿瘤免疫微环境、免疫逆转化疗耐药。
KEYNOTE-研究纳入例初治IV期非鳞NSCLC，随机2:1接受帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗，主要终点为PFS和OS。结果显示总体死亡风险下降44%，帕博利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗组的ORR在TPS≥50%的患者中分别为48%、19.4%，在TPS1%患者中分别为32.3%、14.3%。KEYNOTE研究纳入例初治局部晚期/转移性鳞状/非鳞NSCLC患者，仅入组TPS≥1%患者，随机1:1接受帕博利珠单抗单药或含铂化疗治疗，主要终点为OS。结果显示总体死亡风险下降19%，帕博利珠单抗单药组和含铂化疗组中TPS≥50%的患者ORR分别为39%、32%。这两项研究比较显示免疫联合化疗疗效提升，包括通常免疫单药少获益的PD-L11%组。
CameLIII期研究评估了卡瑞利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗的治疗疗效，研究显示TPS1-49%的患者疾病进展风险下降38%，而在RATIONALE-III期研究中，患者接受替雷利珠单抗联合化疗治疗，TPS1-49%的患者疾病进展风险并未下降。
ORIENT-11研究纳入例晚期非鳞NSCLC患者，随机2:1接受信迪利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗，主要终点为PFS。结果显示信迪利单抗联合化疗组总体疾病进展风险下降52%，中位PFS达8.9个月，安慰剂联合化疗组PFS仅为5.0个月。
2.免疫联合抗血管生成治疗
作用机制：抑制VEGF一方面可达到血管正常化指标，增加T细胞在肿瘤中的浸润，另一方面可促进DC成熟，促进T细胞致敏和活化；阻断VEGF以降低MDSC和Treg亚群，建立免疫许可的微环境。
Impower研究显示阿替利珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗治疗，患者OS可达19.5个月，而标准化疗联合抗血管生成治疗仅为14.7个月（p=0.01）；另外阿替利珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗组及标准化疗联合抗血管生成组PFS分别为8.3个月和6.8个月，12个月的PFS率分别为36.5%、18%（p0.01）。另外，四药联合治疗方案中联合其他化疗如培美曲塞或联合小分子抗血管生成治疗或可提高治疗疗效，降低*性。
3.免疫联合免疫
抗PD-L1/PD-1联合CTLA-4治疗的理论依据：CTLA-4可使T细胞增殖、激活和生存，PD-（L）1可使失活的T细胞再次激活，两者结合可以改变肿瘤微环境。免疫联合免疫治疗也是目前较为热门的领域，那么去化疗的时代是否会来临呢？
CheckMate是一项开放标签、多部分、III期研究，纳入晚期复发NSCLC患者，Part1部分结果显示，在高TMB组，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和单纯化疗组中位PFS为7.2个月vs5.5个月（p0.）；在低TMB组中，以上两组的1年PFS率为25%vs17%。总的来说，纳武利尤单抗+伊匹木单抗在高TMB患者中PFS可显著获益，但在低TMB患者中获益不显著。
MYSTIC是一项全球、多中心、开放标签、随机、III期研究，纳入例IV期NSCLC患者，随机1:1:1分组，接受单药度伐利尤单抗、度伐利尤单抗+Tremelimumab、含铂化疗治疗，主要终点为PFS、OS。结果显示度伐利尤单抗+Tremelimumab组和化疗组的mPFS分别为3.9个月、5.4个月，mOS分别为11.9个月、12.9个月。总的来说，度伐利尤单抗+Tremelimumab在PD-L1≥25%的患者中未达到主要终点OS和PFS。
三．冀望：免疫联合方案的未来与挑战
1.免疫治疗策略的数据分析
（1）评估不同药物的疗效及安全性的方法学探索
年12月26日，JAMAOnco发表了由王洁教授团队完成的原创研究，首次应用镜像法则对比PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂在疗效及安全性上的系统性评价与Meta分析。应用"镜像法则"最大程度的保证了组内的真实性及组间的可比性，研究结论也通过不同分析方法及各维度的敏感性分析得到一致的结果。
该荟萃分析研究纳入19项RCT研究，包含例患者。按照"镜像法则”，19项研究共构成7个镜像配对组，分组进行比较。在纳入分析的实体瘤中，PD-1抗体相比PD-L1抗体，OS获益更佳(HR=0.75;95%CI,0.65~0.86;P0.)，并且无论是在单药治疗还是联合治疗中，这一差异在免疫联合治疗中更为显著。在贝叶斯模型中，这一结果与上述一致(HR=0.79;95%CI,0.71~0.88)。
（2）缺乏头对头研究条件下的免疫治疗数据分析方法
头对头的RCT是公认的比较两种药物有效性和安全性的方法。在缺乏头对头比较的情况下，不能单纯比较两个治疗方案之间的中位OS或PFS。
受限于真实世界头对头对比研究的操作困难性，间接比较法成为评估不同药物疗效及安全性的最可行的研究方法之一。NetworkMeta(网状荟萃分析，NMA)是比较公认的不同治疗方案之间疗效的比较方法，其本质是基于HR的比较。
引入"镜像法则”的荟萃分析最大程度地保证了组内的真实性及组间的可比性，为临床决策提供了初步线索，但对待其结果仍要谨慎对待。
（3）真实世界中，并非所有患者都能在一线治疗开始前接受PD-L1检测2.生物标志物的深入研究3.联合治疗新策略的不断探索
（1）免疫联合抗LAG-3,协同增强免疫效应
（2）CITYSCAPE是一项随机、双盲、II期研究，纳入例IV期NSCLC患者，随机1:1接受Tiragolumab+阿替利珠单抗或安慰剂+阿替利珠单抗治疗，结果显示PD-L1联合抗TIGIT抗体治疗的ORR和PFS具临床意义，PD-L1≥50%患者ORR改善幅度最大。
小结：
1.晚期非鳞状NSCLC免疫单药治疗仍存在很多局限，以PD-L1为”靶点”，免疫单药的疗效仍不如意，PD-L1≥50%的人群有限。
2.免疫联合治疗的方案探索
免疫联合化疗:无论PD-L1状态和组织学类型可全面获益，获益程度各有差异
免疫联合抗血管生成治疗:可显著延长OS和PFS,但未实现疗效突破
双免疫联合治疗:只在选择性患者中看到获益，生物标志物是需探索的问题
3.免疫联合方案的未来与挑战
基于间接比较的方法分析不同药物疗效及安全性，帮助临床决策
发掘更有临床应用价值指导免疫检查点抑制剂使用的生物标志物
对新靶点、新通路的免疫联合方案的不断探索
病例一
仑伐替尼治疗难治性胸部肿瘤病例分享
讲者：医院王丽丽
王丽丽
病例详情
77岁，女性，年因咳嗽、咳痰、并伴有喘憨就诊
初步检查
PETCT提示“1、双肺多发不规则结节及肿块，部分伴空洞，考虑恶性；2、双侧肺门及纵膈内(气管前、主动脉窗、隆突下)多发淋巴结转移”；进行多病灶多点穿刺活检报告为腺癌。
免疫组化结果CK7(+)、NapsinA、TTF-1(+)、CEA(+)、CA(+)、CA(-)、CDX2(-)。
影像学评估
临床诊断
部位肺（T4N3M1aIVA期)
诊疗过程
完善基因检测提示“KRAS基因突变”，PD-L1阳性率为10%。考虑肿瘤到患者不接受化疗，给予曲美替尼联合抗血管生成药物治疗。持续半年，患者咳嗽加重，后因疫情影响在年5月15日第二次入院，Ca：.45U/ml，影像评估PD，考虑到患者依旧拒绝放化疗，对患者进行血ctDNA检测，为阴性。
年5月-9月二线治疗期间，影像学评估稳定、肿瘤标记物持续升高。考虑到患者疾病全身转移的可能性，于年9月开始接受仑伐替尼8mgQD+德瓦鲁单抗mg联合治疗。
仑伐替尼联合免疫治疗后接近CR
病例二
肺鳞状细胞癌（cT2N1M0，IIb期）的治疗
讲者：医院呼吸与危重症医学科佟冰
佟冰
病例详情
56岁，男性，年9月体检发现右肺上叶后段占位，10月收入胸外科
初步检查
胸部CT显示右肺上叶软组织团块，考虑恶性病变；邻近右肺上叶支气管形态不规则、管腔狭窄;右肺门淋巴结转移可能性大。头增强MRI、骨扫描、腹盆CT均(一)。
行支气管检查，镜下见右主支气管外侧壁距隆突水平约1.5cm处可见粘膜表面肿物，呈颗粒样，向下延伸至右上叶支气管，堵塞右肺上叶支气管，同时累及右肺上叶支气管与中间干间嵴。经支气管镜肺肿物活检病理显示(右肺上叶)非小细胞肺癌;免疫组化结果为CK5/6(+)，CK7(-)，Ki67(约50%+)，NapsinA(-)，TTF-1(-)，P63(+)，P40(+)。
临床诊断
肺鳞状细胞癌（cT2N1M0，IIb期）
诊疗过程
考虑到手术不易切除，于.9.9-.9.30期间给予2周期GC方案化疗（健择2.2gd1、d8+卡铂mgd1），病灶有所减少，但考虑到患者不可手术，给予同步放化疗方案治疗，继续进行6个周期GC方案化疗+胸部放疗（60Gy/20Gy/30f），评估PR。
年12月进行全麻支气管镜检查，肺组织破坏严重。考虑到患者复查CT原发灶有所增大，给予患者信迪利单抗的治疗。
年5月复查CT提示右肺门空洞较前略增大，右下肺新发空洞。监测肿瘤标志物CEA正常范围、SCC、CYFRA均较前下降，考虑患者为感染相关导致空洞，给予患者经验性抗感染治疗，症状减轻。
下一步抗肿瘤治疗尚不明确。
病例三
免疫治疗相关*性病例分享
讲者：医院肿瘤化疗与放射病科刘燕娥
刘燕娥
病例详情
68岁，男性，因“间断咳嗽、咳痰2月”就诊
初步检查
胸部CT提示右肺中叶占位，双侧肺门、纵隔淋巴结肿大，同期发现肺栓塞；行支气管镜病理检查提示肺低分化腺癌，免疫组化结果为TTF-1（+），NapsinA（少数+），CK5/6（-），CK7（+），P40（-），CgA（-），Syn（-），CD56（-），Ki-67（+约50%），CK混（+），Calretinin（-），ALK（D5F3）（-）。
PET/CT检查
临床诊断
右肺腺癌cT3N3M1cIVB期
诊疗过程
年11月开始第1周期接受帕博利珠单抗mgivd1/Q3W治疗，同时继续依诺肝素抗凝治疗肺栓塞；考虑为药物性肝损伤，停用免疫治疗给予激素治疗。维持PR。
治疗17周期时，考虑到患者为垂体性肾上腺皮质功能减退，补充糖皮质激素（强的松5mgqd8），同时给予口服盐胶囊、静脉补充浓钠治疗。
治疗过程PFS28个月+。
小结——irAEs管理要点
1）充分认识irA发生机制
2）充分做好“五大"要素：
3）防、评、查、治、监，鉴别诊断尤为重要。
4）多学科团队很关键
5）irAE的个体化管理是趋势
总结
会议最后曹宝山教授总结道，非常感谢许建萍教授的主题演讲，以及三个精彩的病例分享。最后一个病例为我们分享了免疫治疗的现状、未来发展方向，王海涛教授团队带来的病例给靶向治疗带来了更好的指导，杨萌教授团队分享的病例进一步表明多学科协作在肿瘤患者全程化管理中的重要性。春暖花开，也期待可以与大家进行线下交流分享。
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拓麦
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