医院张静
病历摘要
主诉
患者，女，54岁，发热伴咳嗽、咳痰3月，年12月12日入院。
现病史
入院前4个月，患者无明显诱因出现咳嗽、咳白痰、盗汗，自觉发热，未测体温。医院予抗感染治疗，1周后无明显好转，咳嗽、咳痰加重，体温最高39.2℃，并出现痰中带血、胸痛。医院，先后应用头孢呋辛、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星、万古霉素抗感染治疗，仍发热，体温多于午后升高，应用退热药物后可降至正常；仍反复咳嗽、咳脓痰、痰中带血，曾有2次咯鲜血3~5口。
2个月前，患者发现左颈部淋巴结肿大，出现腹胀、纳差，伴双下肢水肿。
个人史
有糖尿病病史，未规律治疗，发病以来监测控制不佳（空腹血糖最高12mmol/L）。
体格检查
体温38℃、脉搏次/分、呼吸20次/分、血压/70mmHg。精神差，消瘦，双下肺呼吸音减低，双肺散在湿音。心前区无隆起，心界不大。双下肢对称性凹陷性水肿。
辅助检查
血液检查
曾有白细胞升高（WBC13.45×/L），逐渐出现贫血（Hb67~83g/L），曾输血支持治疗。肾功能正常范围，病程中白蛋白逐渐下降（最低至19g/L）、D-二聚体多次显著升高。
胸水检查
*色、混浊，比重1.；有核细胞数3.20×/L，N60%，嗜酸性粒细胞15%；乳酸脱氢酶（LDH）正常，总蛋白35.4g/L；未见肿瘤细胞，癌胚抗原（CEA）正常；抗酸杆菌阴性、ADA正常；血培养阴性。
微生物检查
G试验阴性，曾痰培养念珠菌（++），乳胶凝集试验阴性，GM试验阴性。
影像学检查
入院前1个月胸部CT：两肺多发占位，纵隔淋巴结肿大，双侧少量胸腔积液。入院前2周胸部CT：双肺感染并右肺上叶肺脓肿形成，双侧胸腔积液伴双肺下叶节段性膨胀不全。
其他检查
尿常规：红细胞（+）~（++）。左侧颈部淋巴结穿刺细胞学示淋巴结反应性增生。经皮肺穿刺细胞学：未见癌细胞，见少许炎性细胞。经皮肺穿刺病理：右肺中叶肉芽肿性炎伴微脓肿形成，并片状坏死。
问题1---发热伴肺部多发团片空洞影的病因？
病史特点
中年女性，亚急性、消耗性病程。主要症状是发热、咳嗽、咯血、无脓痰等感染表现。胸部CT提示多发大小不等团块状影，边缘模糊不清，部分空洞形成，另见实变影；病变部位无明显游走性；逐渐出现双侧胸腔积液伴双肺下叶节段性膨胀不全。抗生素治疗无效。重度贫血，血尿，多次活检未见肿瘤依据，曾见肉芽肿性炎伴微脓肿形成。胸水中嗜酸性细胞显著升高。糖尿病控制不佳。农民，可能真菌接触有多次。
诊断和鉴别诊断思路
①感染性疾病：真菌感染如慢性坏死性肺曲霉病？寄生虫病？特殊细菌感染如结核？奴卡菌病？普通细菌感染如金*色葡萄球菌？
②非感染性疾病：风湿免疫疾病如血管炎？肿瘤如淋巴瘤？肺癌初步可排除。
诊疗经过
进一步检查
血液检查
血常规：RBC2.28×/L、Hb55g/L、WBC16.41×/L、NEUT%83.0%。肝功能：TB/CB30.4/10μmol/L、ALT/AST10/26U/L、AKP42U/L、γ-GT51U/L、LDHU/L；前白蛋白0.08g/L。肾功能：Cr74μmol/L、BUN12.5mmol/L、UAμmol/L，肌酐清除率54.58ml/min。
其他检查
尿常规示红细胞（++）。血、痰、胸水微生物涂片、培养均未见明显异常。抗核抗体颗粒1:、抗线粒体M2亚型抗体（-）、中性粒细胞胞浆抗体（胞质型）（+）、中性粒细胞胞浆抗体（核周型）（-）、蛋白酶RU/ml、类风湿因子IU/mL、Coomb’s试验阳性。结核感染T细胞斑点实验（T-SPOT.TB）（-）。寄生虫抗体筛查（-）。
病理快速报告
经皮肺穿刺活检病理快速报告：（肺组织）镜下均为炎性坏死组织，其间可见少量空泡透亮细胞，霉菌性感染不能除外。结合患者临床表现、CT、危险因素、外院病理，考虑肺曲霉病，当日予以伏立康唑抗真菌治疗，等待正式病理检查结果。
病理正式报告
镜下大部分为凝固性坏死及渗出纤维素，较多中性粒细胞及少量浆细胞浸润，其间少许未坏死区域，未见到肉芽肿病变。血管周围及血管壁可见较多淋巴细胞浸润，偶见核分裂相，免疫组化结果示，增生淋巴组织为T淋巴细胞。所做特染未见到霉菌菌丝及孢子，抗酸染色阴性。病理诊断T细胞淋巴瘤不能排除。
问题2---目前诊断如何考虑？下一步处理？
诊断思路
从临床表现（发热、咳嗽、咯血、抗生素无效）、CT结果（多发团块伴空洞及实变）、危险因素、外院病理（肉芽肿、坏死）来看，提示肺曲霉病。但有如下几点不能完全用肺曲霉病解释：①血尿、②严重贫血、③病理中“可见少量空泡透亮细胞”，通常是隐球菌病的描述，和本例临床经过不符合。同时，正式病理报告淋巴瘤不能除外，如何考虑？
从一元论角度出发，需考虑累及多系统的疾病。结合抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、中性粒细胞胞浆抗体（胞质型）、Coomb’s试验阳性的检查结果，高度支持肉芽肿性多血管炎（又称韦格纳肉芽肿，GPA），且能解释患者的全部临床表现（发热、咯血、双肺多发团块影伴空洞、胸腔积液、血尿、溶血性贫血、D-二聚体升高）。病理科、风湿科、血液科多学科讨论，仔细判读病理存在灶性中性粒细胞浸润、小血管炎、小血管壁纤维素样坏死，符合GPA表现，考虑诊断GPA。
后续治疗
患者一般情况差，开始治疗，同时评估眼部、皮损、单神经炎等各系统无特殊表现。治疗方案：静脉甲泼尼龙80mgq12h×3天、40mgq12h×2天治疗后改予泼尼松30mgbid联合羟氯喹mgbid口服，并以环磷酰胺0.4g1次，同时降血糖、护胃、补充白蛋白、纠正贫血等对症支持治疗。
治疗后，患者发热、咳嗽、咳痰、腹胀、下肢水肿等症状明显好转。复查胸部CT（年12月26日）：两肺多发炎性肉芽肿伴肺脓肿形成，较前片（年12月13日）病灶有吸收；双侧胸腔积液。继续口服泼尼松、羟氯喹等治疗并逐渐减量泼尼松至15mgbid。1个月后复查，贫血明显纠正，CT（年1月8日）示两肺见多发斑片状高密度影，其内见不规则型空腔，部分壁欠光滑，其内未见明显液平，所见支气管未见狭窄，两侧肺门及纵隔内未见明显肿大淋巴结，两侧胸腔内未见积液，病灶较前吸收。治疗效果进一步证实该病例为GPA。
从左至右依次为：年12月13日胸部CT、年12月26日胸部CT、年1月8日胸部CT
随访及转归
泼尼松30mgbid缓慢减量至20mgqd联合羟氯喹mgbid口服，并以环磷酰胺0.4~0.8g每月1次。
年9月患者出现发热（38℃）伴双耳听力下降、耳鸣，行鼻腔电子镜，右侧咽隐窝活检见黏膜下大量淋巴细胞、浆细胞浸润，内皮细胞增生，可见小血管炎，符合GPA表现。予激素、环磷酰胺冲击治疗，随访肺内病灶吸收好转。
年1月随访病情稳定，CT示病灶进一步吸收，维持治疗方案：泼尼松龙20mgqd、羟氯喹mgbid、雷公藤10mgtid、甲氨蝶呤10mgqw。
最终诊断
肉芽肿性多血管炎（韦格纳肉芽肿）
诊疗体会
韦格纳肉芽肿是一种系统性、坏死性肉芽肿性血管炎，也是最常见的一种ANCA相关性血管炎，以上呼吸道（如耳、鼻窦、鼻咽、口咽）、下呼吸道（如支气管、肺）和肾脏受累为特征，也常累及周身小动脉、静脉及毛细血管。GPA是一种复杂的自身免疫性疾病，可致多系统受累，临床表现呈多样性，本例是以肺部为首发和主要表现的GPA。
肺部表现可能是系统性疾病的首发就诊原因，出现不能解释的其他系统表现应及早进行相关检查。可通过血清学检查ANCA以及鼻窦和肺部CT扫描辅助诊断。上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据。经典的GPA组织病理学特征表现为肉芽肿、局灶性坏死和血管炎三联征，其主要病变部位包括小动脉、静脉及毛细血管，偶亦可累及大动脉。同时应密切结合患者病情分析病理结果，鉴别诊断主要是结节病、淋巴瘤、肺出血肾炎综合征等。治疗上分诱导缓解、维持缓解和控制复发三阶段。初始治疗时环磷酰胺和激素用量不足，疗程不足易导致复发。诱导缓解期的治疗包括应用糖皮质激素冲击治疗及细胞*药物的治疗，维持缓解期的治疗是小剂量糖皮质激素联合静脉环磷酰胺疗法。在治疗过程中应提高规范化，并注意糖尿病等合并症的控制。
肉芽肿性多血管炎是涉及呼吸内科、耳鼻喉科、眼科、口腔科、肾内科、风湿科等多个学科的临床少见疾病，临床表现多样化，早期诊断困难，误诊率高，治疗后易复发。应提高诊断意识，同时多学科讨论对于综合判断、制定最优诊疗方案非常重要。（博才）
（病例选自呼吸慢病管理全能挑战赛全国总决赛）
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