本文原载于《国际呼吸杂志》年第2期
本文作者:华欣丁明朱晓莉
支气管哮喘(哮喘)是由多种细胞及细胞组分参与的一种呼吸系统疾病,以慢性气道炎症、气道高反应性和气道重塑为特征。难治性或重症哮喘占哮喘的比例不足10%,但其急诊就医率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15和20倍[1]。根据ERS/ATS的难治性哮喘专家共识,将其具体定义为:已明确哮喘诊断并接受规范化治疗和管理3个月以上,接受高剂量的吸入糖皮质激素(inhaledcorticosteroid,ICS)加另一种控制药(或口服激素)后仍控制不佳的状态[2]。
目前哮喘的药物治疗包括传统药物如糖皮质激素、β2受体激动剂、茶碱类药物等和新兴的靶向生物制剂如针对IgE、IL-4、IL-5、IL-13的单克隆抗体[3]。但重症哮喘患者大多对药物反应性低,即使进行充分治疗也无法达到满意控制症状及改善生活质量和预后的目的,也不能从根本上延缓重症哮喘患者病情的进展[4]。在这样的背景下,支气管热成形术(bronchialthermoplasty,BT)应运而生,其通过物理手段减轻气道痉挛,从而改善哮喘患者症状[5]。
01 BT治疗哮喘的机制哮喘急性发作表现为,在内外各种过敏性因素的刺激下,气道内炎性细胞活化导致气道高反应性,并且炎性介质刺激支气管平滑肌(airwaysmoothmuscle,ASM)收缩,引起气道痉挛。在气道炎性物质及哮喘急性发作时ASM持续痉挛的刺激下,气道平滑肌细胞会发生质量增多、体积变大、收缩力增强等病理生理学变化[6]。一方面这会造成患者气道口径变小,气流受阻,另一方面也会加重气道高反应性[7]。BT正是利用射频消融的方法来减少重症哮喘患者体内增生的ASM,从而改善哮喘发作时平滑肌的痉挛状态,达到恢复气道通畅、缓解哮喘患者症状的目的[8]。
重症哮喘的患者因长期性炎症刺激会导致气道壁的结构变化,即气道重塑[9]。其主要的病理改变体现在气道上皮损伤、ASM增生和迁移、黏膜下层杯状细胞增生引起黏液分泌增多、成纤维细胞增生和细胞外基质沉积、网状基底膜增厚及血管新生等[10]。参与气道重塑的还有嗜酸粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞的浸润,它们通过释放多种细胞因子、炎症介质和细胞外基质蛋白等,参与并加强了气道重塑的发生过程[11]。其中ASM增殖与迁移是哮喘患者气道重塑最显著的特点。已有研究证实[12,13,14],各种细胞因子及生长因子如肿瘤生长因子β、血管内皮生长因子、IL-6、血栓素等可通过与酪氨酸激酶受体、G蛋白耦联受体及细胞因子受体等结合,从而激活丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、表皮生长因子受体、血小板衍生因子及其受体等信号通路,活化下游相应的转录因子,进而可诱导ASM细胞的增殖和迁移。最近的气道活检研究表明BT不仅可显著削弱ASM体积,还减少了气道上皮下神经内分泌细胞数量和上皮下网状基底膜厚度,并且在BT后3个月的气道活检随访时发现黏膜下和ASM相关的神经纤维均显著减少[15]。此外,哮喘患者黏膜腺体增生,BT可通过释放射频能量,使目标气道壁的黏膜腺体损伤,从而减少黏液淤积和气道炎症的发生[16]。这些组织结构的变化可能是BT发挥益处的另一种机制。
02 BT的适用人群自年,美国食品药品监督管理局批准BT用于18岁以上长期使用足量的ICS和长效β2受体激动剂(longactingbeta-agonists,LABA)后症状仍控制不佳的重症哮喘患者,但未指出其具体的适应证。自年开始,我国正式批准将BT应用于临床治疗重症哮喘患者,但目前国内还没有相关指南,现参考国外指南和文献提出BT的适应证和禁忌证[17]。
适应证:(1)18~65岁的重症持续性哮喘患者,即应用足量的ICS和LABA后症状仍控制不佳的哮喘患者;(2)使用足量ICS和LABA后症状得以控制,但因严重的药物不良反应而难以坚持服药者。
禁忌证:(1)手术麻醉相关药物过敏者;(2)有严重心肺疾病史(包括过去2周内发生哮喘急性发作、过去6周内发生急性心肌梗死、既往有心脏起搏器植入史等);(3)曾经在相同气道部位经历BT手术者;(4)近期有呼吸系统急性感染者;(5)无法纠正的凝血功能异常者。相对禁忌证:(1)第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forcedexpiratoryvolumeinonesecondasapercentageofexpectedvalue,FEV1%pred)65%者;(2)每天口服激素10mg/d者;(3)合并高血压、糖尿病、肾脏衰竭等慢性疾病且平素控制不佳和合并妊娠的患者;(4)合并可能增加支气管镜操作风险的疾病,如:上呼吸道阻塞、声带功能紊乱、OSAHS的患者;(5)因其他疾患未停用抗凝药物或抗血小板药物者。
另外,加拿大的Cox教授具体补充了几点BT的适应证:(1)由于哮喘恶化每年至少2次使用口服激素者;(2)前1年有2次及以上需要急诊治疗或住院治疗者;(3)使用抗IgE控制的哮喘患者;(4)因哮喘而导致生活质量受限的患者[17]。并且,对于由哮喘发展为COPD的患者,若没有明显肺气肿和其他禁忌证的前提下也可用BT治疗。
03 BT的相关临床研究3.1 首例人体BT手术研究
年Miller等[18]最早实行了人体BT手术的安全性研究。在8例原计划进行肺叶切除的肺癌患者中实行了BT手术,发现患者可耐受整个手术过程,且治疗期间除了轻度咳嗽外,没有出现咯血、呼吸困难、死亡等与手术有关的严重不良事件,并在随后的病理检查中验证了ASM的显著减少。这是第一个关于BT的人类临床研究,它奠定了BT手术临床试验的基础。
3.2 可行性研究及2年随访
年Cox等[19]选取16例轻中度哮喘患者完成了BT治疗。术后12周、术后1年、2年评估时所有受试者均表现出气道反应性的改善,表现为引起FEV1下降20%的激发剂浓度升高,分别增加了(2.37±1.72)g/L、(2.77±1.53)g/L和(2.64±1.52)g/L。在整个研究期间,患者肺功能水平一直保持稳定。治疗过程中和治疗后出现的咳嗽、炎症、发热等不良反应多在术后1周内发生,并可完全自行缓解,治疗后2年随访中并未发生其他严重不良事件。对患者进行的高分辨率CT扫描证实气道内无其他器质性变化,也没有任何慢性或进行性气道损伤的证据。这项试验是首次应用于哮喘患者的临床研究,证实了轻中度哮喘患者能很好耐受BT的治疗,并且BT带来的气道高反应性下降作用至少可持续2年。
3.3 哮喘干预研究(asthmainterventionresearch,AIR)及5年随访
年Cox等[20]在例中重度哮喘患者中开展了大规模的随机、对照、多中心的AIR研究,并分为BT治疗组和药物对照组。术后1年评估时发现治疗组的急性发作频率、急救药物使用次数显著降低,最大呼气流量(peakexpiratoryflow,PEF)、哮喘生活质量量表(asthmaqualityoflifequestionnaire,AQLQ)、哮喘控制问卷(asthmacontrolquestionnaire,ACQ)评分、无症状天数明显增加好转。之后,Thomson等[21]对BT手术组中的45例进行了5年随访,对照组中的24例进行了3年随访。结果显示,5年后治疗组的住院率和急性哮喘发作次数较治疗前减少,气道高反应性得到改善,两项肺功能指标FEV1和FVC均保持稳定,随访期间治疗组和对照组的不良事件如上呼吸道感染、咽喉疼痛、呼吸困难、胸部不适、哮喘发作等发生率上无明显差异,提示BT的安全性可长达5年。
3.4 重度哮喘研究(researchinsevereasthma,RISA)及5年随访
年Pavord等[22]为了评估BT在严重哮喘患者中的安全性和有效性,在32例重症哮喘患者中开展了临床随机对照的RISA研究,同样分为BT治疗组和药物对照组。结果发现,BT组的急救药物使用、AQLQ和ACQ分数较术前均明显改善,且术后BT组的FEV1%pred提高了16%,大于AIR试验,这说明在更严重的哮喘患者人群中,BT对于肺功能的改善作用可能更明显。安全性方面,术后1年2组的不良事件如喘息、咳嗽、肺不张、呼吸道感染、呼吸困难等发生率相似,证实BT手术未增加严重哮喘患者的风险。年结束了对RISA研究的5年随访[23],结果发现,5年中治疗组住院率和急性发作率均明显降低。在这一队列患者中没有发生气胸、气管插管、机械通气,心律失常或死亡等严重不良事件,肺功能始终保持稳定,这证实了严重哮喘患者也可以有效并安全地接受BT手术。
3.5 AIR2研究及5年随访
年Castro等[24]在例哮喘患者中开展了至今规模最大的随机对照AIR2研究,与之前不同的是,此次将患者分为BT治疗组和假手术对照组。结果显示,虽然治疗期间BT治疗组不良事件发生率和住院次数高于对照组,但治疗后BT治疗组急性发作次数、住院次数、急诊需求较治疗前皆降低,AQLQ和无症状时间显著提高,但PEF、ACQ无明显变化。年,Wechsler等[25]完成了5年随访试验,结果显示术后5年内患者症状仍改善明显,且5年随访中未发生哮喘病情严重恶化、急诊就诊及住院率增加、维持药物用量增加及影像学改变如支气管狭窄,闭塞性细支气管炎、新发肺气肿等远期并发症。
04 极重度哮喘患者中BT的应用目前BT相关临床研究患者的纳入标准多参考AIR2试验,如FEV1%pred60%,口服激素10mg/d的重症持续性哮喘患者,但真实世界数据表明[26,27],临床中真正需要接受BT手术的患者基线特征很可能达不到这样的标准。对于这类极重度哮喘患者,是否能够安全耐受BT手术操作,达到有效控制病情的目的,这是目前临床医师最想要知道的问题。
早在年Mahajan和Hogarth[28]就对1例42岁的极重度哮喘患者实施了BT手术。她们的基线FEV1%pred仅为36%,在治疗后的6个月,虽然FEV1%pred变为32%,但是呼吸困难程度显著降低,生活质量有了显著的改善。年Doeing等[29]首次在FEV1%pred低于50%的极重度患者中进行BT的病例系列研究。纳入了5例FEV1%pred50%的患者,平均水平仅为37.4%,4例患者口服激素平均剂量达到27.5mg/d。治疗期间出现类似于其他临床试验中的不良反应如气喘、咯血、感染等,但无死亡、气管插管、机械通气等严重不良事件发生。以上探索初步证明BT对于FEV1%pred低于50%的极重度患者是安全可行的。
年Nasim等[30]对5例FEV1%pred55%的临床患者中实行BT后发现,术后的FEV1%pred和FEV1平均值分别增加了15%和0.47L,无严重不良事件发生。类似地,Pretolani等[31]随访5例FEV1%pred60%的极重度哮喘患者BT前后肺功能的变化。术后发现,患者平均FEV1%pred由52%提高到了67%,平均FVC%pred由76%提高到了88%,差异均有统计学意义。可见对于极重度哮喘患者,BT可通过提高其肺功能水平从而改善生活质量。
年智利的首次BT临床研究纳入了4例基线特征与RISA实验相当的患者[32],4例患者OCS剂量均10mg/d,最高为40mg,3例FEV1%pred60%。但在BT干预后,所有的患者都有很好的临床反应,恶化率都明显降低,其中2例完全停用激素,另外2例激素剂量减半。爱尔兰的第一项国家临床研究同样纳入了FEV1%pred60%并经常恶化的哮喘人群[33]。BT治疗后1年评估时,AQLQ评分、哮喘控制测试评分(asthmacontroltest,ACT)、平均住院时间、PEF均较治疗前得到明显改善。随后年O′Reilly等[34]公布了这7例患者4年随访的数据。结果显示,随访的4年中ACT评分等仍有明显改善,入院率持续下降,而肺功能无明显变化,没有死亡事件的发生。从这些国外首次应用BT的小样本数据中,同样可初步看出在更严重哮喘群体中BT手术的有效性和安全性。
年我国的张清玲等[35]和农英等[36]对FEV1%pred60%、口服激素10mg/d的极重度哮喘患者进行BT术后随访,发现这类人群术后症状明显改善,术中和术后不良反应事件发生率与那些肺功能基线水平高、口服激素少的患者相当,且术后1年CT随访均无气道结构改变。之后农英等[37]又对62例实行BT手术的临床患者进行不良事件分析,发现在其他因素不变的情况下,术前FEV1%pred60%与FEV1%pred60%的患者相比,术后不良事件发生约减少58.74%,提示术前FEV1%pred60%的确是保护因素,可减少不良事件发生率。但术后不良反应大多为气道刺激症状,如咳嗽、咳痰、咯血丝等,无气管插管、死亡等严重不良事件。
年,日本[38]和澳大利亚[39]的两项研究均比较了FEV1%pred60%与FEV1%pred60%2组人群的BT治疗效果,得出同样的结论:FEV1%pred60%的患者肺功能、ACQ评分等改善更明显,且2组人群术中均未发生支气管扩张、气胸、肺部感染、死亡等事件。同年,Kanaan等[40]对来自4个中心,一共94例不符合AIR2纳入标准的哮喘患者进行研究,其中包括年龄65岁(n=18)、FEV1%pred60%(n=49)、口服激素10mg/d(n=28)、频繁恶化(n=53)、免疫抑制剂治疗(n=2)和危及生命的哮喘患者(n=28)。术后6周内少数患者发生低氧血症、支气管痉挛、咯血,但无死亡、呼吸衰竭等严重不良事件发生。由此得出结论,BT可以在那些不符合AIR2纳入标准的极重度哮喘患者安全实施。
05 讨论迄今为止关于BT的3个随机对照临床研究(AIR、RISA、AIR2)大多纳入的是轻度至中度气流阻塞的患者。在AIR和AIR2试验中排除了FEV1%pred60%的哮喘患者,在RISA试验中,虽然纳入了更为严重的气流阻塞患者(治疗组平均FEV1%pred为62.9%),然而排除了FEV1%pred50%的患者。另外,AIR2试验中排除了口服激素10mg/d的患者,RISA试验虽纳入了口服激素剂量高达30mg/d的患者,但在接受BT的15例患者中,8例患者的平均口服激素剂量仅为14.4mg/d。因此,这些临床试验缺乏对那些基线肺功能水平更差、口服激素剂量更高的极重度哮喘患者的研究。
我国自正式将BT应用于临床哮喘治疗以来,对于适用人群一直沿用AIR2的纳入标准,如FEV1%pred60%,口服激素10mg/d。但临床上真实需要接受治疗的重症哮喘患者往往达不到这样的要求,对于这类极重度哮喘患者的有效性和安全性评估显得十分必要和紧迫。目前的研究表明[28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40],FEV1%pred60%,口服激素10mg/d的重症持续性哮喘患者也可获得同样积极的结果,近期安全性良好。这反驳了以往认为极重度哮喘患者有固定的、不可逆的气流阻塞,从而对BT的治疗无反应的观点[39]。但作为治疗哮喘的一种新型技术,BT在我国的应用仍处于初级阶段,对于其有无长期并发症、适用人群的选择、极重度哮喘患者的有效性和安全性方面未来仍需要大规模的随机对照试验来探讨和验证。(参考文献略)
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