导读
国家感染性疾病临床医学研究中心的研究团队首次描述了COVID-19危重症患者的主要病理变化，为深入了解该病的发病机制和严重程度提供了依据。来源：医脉通
医脉通编译整理，未经授权请勿转载。
关于年新型冠状病*肺炎（COVID-19）的流行病学和临床特征的报告越来越多，但其病理研究报告仍然少见。
此前，王福生院士课题组报道了一例死亡患者的肺穿刺活检结果，同期还有1医院肖书渊等的病理研究（该研究取材于肺肿瘤同时并发COVID-19患者肺切除术后肺组织）。此外，华中科技大学刘良教授等人正在展开遗体解剖，相关病理结果有待进一步公布。
近日，国家感染性疾病临床医学研究中心的研究团队在预印本网站Preprints发表了一篇名为《COVID-19危重症患者的临床病理分析》的研究，首次描述了COVID-19危重症患者的主要病理变化，为深入了解该病的发病机制和严重程度提供了依据。
研究介绍目前的COVID-19流行病学和临床特征报告显示，危重症COVID-19患者预后差，病死率高。掌握危重症患者的病理改变，找到致其病情加重和死亡的关键原因，对于指导临床治疗十分重要。
该研究首次描述了COVID-19危重症患者的主要病理变化。研究团队对1例进行了肺移植手术的危重症新冠肺炎患者的全肺进行了活检，通过HE染色、免疫组织化学染色和特殊染色（包括Masson染色、PAS染色和六胺银染色）后，对其病理变化进行了描述。
这名66岁的患者于年1月4日从武汉返回深圳时出现高热和咳嗽症状。除8年高血压病史外无其他基础疾病，心功能良好。胸部X线片可见左右肺亮度增强，多发阴影。这例患者被诊断为COVID-19（危重型）和严重呼吸窘迫综合征（ARDS），伴发呼吸衰竭，后接受了肺移植术。
对切除肺进行病理检查，肉眼可见全肺组织呈弥漫性充血样或部分出血坏死。右肺外缘明显可见出血性坏死，肺切面有严重的充血和出血改变。
肺组织主要病理改变为细支气管炎、肺泡炎，伴有上皮细胞增生、萎缩、脱落、鳞状上皮化生。大量肺间质纤维化，部分玻璃样变性，不同程度的出血性肺梗塞。小血管增生，血管壁增厚，管腔狭窄，闭塞，以及微血栓形成。肺间质可见局灶性单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。肺泡上皮细胞萎缩、空泡变性、增生、脱落、鳞状上皮化生。肺泡腔充血明显，含黏液、水肿液、脱落的上皮细胞、炎性细胞。并在几个多核巨细胞和胞浆内发现了病*包涵体。
Masson染色切片提示大量肺间质纤维化。免疫组化结果显示免疫细胞CD3、CD4、CD8、CD20、CD79a、CD5、CD38和CD68阳性。
研究结果整个肺部表面呈青铜色，肉眼可见弥漫性充血（图1），其中大多数为点状出血，部分为出血性坏死。
值得注意的是，出血性坏死主要存在于肺右下叶、中叶和上叶的外缘。支气管被粘液和血性渗出物覆盖。肺切面显示严重的充血、出血性改变。
图1肺肉眼观图。右肺（A和B）和左肺（C和D）的肉眼观形态，右肺外缘出血性坏死明显。
如图2所示，组织病理学检查发现肺间质大量纤维化，部分发生玻璃样变，并伴有肺出血性梗死。小血管增生，血管壁增厚，管腔狭窄、闭塞。间质出现了包括淋巴细胞、浆细胞和单核细胞在内的炎症细胞浸润。Masson染色证实了肺间质纤维化的存在，染色未见其他细菌、真菌感染。
图2危重患者肺间质组织病理学检查。
A：大量肺间质纤维化。B：肺间质纤维化伴部分玻璃样变。C：Masson染色下的肺间质纤维化。D：Masson染色下的肺间质纤维化，肺泡上皮细胞脱落。E：肺出血改变。F：肺出血性梗死。G：血管壁增厚、管腔狭窄。H：闭塞性血管炎被炎性细胞包围。I：间质浆细胞浸润（方框里）。
如图3所示，可见肺泡炎，伴肺泡上皮细胞萎缩、增生、脱落、鳞状化生（主要为Ⅱ型）。其余肺泡的间隔增厚，可见上皮细胞坏死和脱落。此外，观察到大量纤维蛋白渗出物，多核巨细胞和胞浆内病*包涵体。坏死性细支气管炎表现为细支气管壁坏死，管腔中存在上皮细胞。
图3COVID-19活检的肺泡变化。
A：坏死性细支气管炎，管腔内存在坏死的支气管上皮细胞。B：肺泡上皮细胞萎缩。C：支气管上皮细胞鳞状化生。D：肺泡细胞的鳞状化生。E：肺泡间隔增厚。F：肺泡上皮细胞坏死脱落。G：管腔中有炎性细胞和大量纤维状渗出物。H：多核巨细胞。I：肺泡上皮细胞中的胞浆中存在病*包涵体（方框表示）。
免疫组织学检查结果显示免疫细胞包括CD3、CD4、CD8、CD20、CD79a、CD5和CD38阳性（图4）。免疫细胞的阳性表达主要集中在肺间质和血管附近。此外，CD31、TTF1、CK5/6、CK7、CK19、SMA、FⅧ和胶原Ⅳ也显示阳性。
图4危重症COVID-19患者的免疫组织学结果。
连续切片显示CD3（A）、CD4（B）、CD8（C）、CD20（D）、CD79a（E）、CD5（F）、CD38（G）、CK7（H）和胶原Ⅳ（I）阳性。
讨论年12月SARS-CoV-2引起的新型冠状病*肺炎在武汉市首次出现以来，目前已在世界范围内暴发。据我们所知，还未有危重症COVID-19患者病理学的相关报道。新型冠状病*性肺炎与严重急性呼吸系统综合征（SARS）的病*同源性超过85％。意味着COVID-19的病理变化可能与SARS患者相似。关于SARS的肺部病理学，有研究小组发现肺部改变包括局部出血和坏死，肺泡炎和支气管炎，肺泡上皮细胞脱落。
实际上，本文的研究结果还显示有一般肺损伤，包括肺水肿伴出血，细支气管炎和肺泡炎伴上皮细胞炎症性损伤。值得注意的是，在显微镜下，我们可观察到广泛肺间质纤维化，血管管壁增厚，管腔狭窄和闭塞。这些重大改变可能会导致危重症患者出现严重呼吸衰竭。另外，总体检测发现出血性坏死主要出现于右肺外缘。该观察结果为我们带来以下两个提示：（1）这可能是导致危重症患者死亡的主要原因之一；（2）COVID-19的主要病变可能首先起源于此。
最近的研究表明，SARS-CoV-2与SARS-CoV具有相同的结合受体，即ACE2。一般情况下，ACE2蛋白在肺泡，支气管上皮和血管内皮中表达，因此SARS-CoV-2蛋白与ACE2结合会引起急性肺损伤和肺水肿。我们观可察到大量肺水肿和出血，支气管和肺泡上皮细胞脱落。
另一方面，细胞因子风暴与过度活跃的免疫反应和促炎反应失控有关，会导致严重的器官疾病，包括肺损伤。目前，已经识别出几种具有代表性的细胞因子，包括IL-1β，IL-18，TNF-α，IL-6，IL-8和IL-10。这些细胞因子由CD8和CD4T细胞等各种免疫细胞产生和调节。有趣的是，我们观察到肺间质淋巴细胞，单核细胞和浆细胞浸润，并且这些类型的炎症细胞是通过免疫组织学方法证实。如上所示，肺间质发生了许多病理变化，包括间质大量纤维化和血管腔狭窄。这些结果可能解释了为什么危重患者会出现急性肺功能障碍。
总而言之，我们证明了COVID-19危重症患者的肺活检组织病理学，可能为这种疾病的发病机理提供更好的知识。
医脉通编译整理自：Luo,W.;Yu,H.;Gou,J.;Li,X.;Sun,Y.;Li,J.;Liu,L.ClinicalPathologyofCriticalPatientwithNovelCoronavirusPneumonia(COVID-19).Preprints,020407
征稿一起携手，共度难关疫情来势汹汹从猝不及防到全力阻击在前线的你们见证了太多太多在这场疫情防控阻击战里你都经历了什么？可想找个倾诉的对象？医脉通现面向所有一线医生征稿“疫情下的医护实录”大家携手，共度难关要求：真实征稿形式不限文字、语音、视频、图片等均可联系我们小脉投稿邮箱：tougaomedlive.cn戳这里，更有料！预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇