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生物制剂时代下，传统治疗药物仍有用武之地！关节疼痛可能是某些系统性风湿免疫疾病的重要表现或首发表现。充分重视相关症状并进行实验室及影像学检查，能为疾病的诊断提供线索。较为常见的以关节炎为表现的疾病有类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）等，此外，还有一些罕见疾病包括Whipple病、复发性多软骨炎等。AS是一种主要累及中轴骨骼的慢性炎症性疾病。其治疗药物从经典的非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药，到如今肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-17A（IL-17A）抑制剂等多种生物制剂，患者拥有了更多治疗选择，以期获得疾病的长期缓解。但应用新型生物制剂仍具有潜在风险，临床中部分患者治疗后应答不佳。在当今发展个体化治疗的背景下，究竟传统治疗药物还有没有进一步的优化空间呢？本期，医院血液风湿病科田昱平医生将为我们带来一例复发性多软骨炎合并AS的诊疗案例。经典病例抢先看
患者基本情况：男，36岁「第一阶段」主诉：四肢关节肿痛3周。现病史：患者出现双手指关节、双足趾关节肿胀，呈“腊肠指、趾”；腰背部疼痛、翻身困难，伴有低热，体温波动37.5℃-37.9℃；无腹泻、无脓血便、无眼炎。查体：右手指第2、4，左手指第2及双足趾第3呈“腊肠样指、趾”；双侧“4”字征阳性。实验室检查：表1：第一阶段实验室检查结果影像学检查：（1）脊椎MRI：椎间隙狭窄，骨桥形成，T2像提示椎体信号增高，脊柱呈竹节样改变（图1）。图1：患者脊椎MRI结果（-08-23）（2）骶髂关节MRI：双侧骶髂关节对称，关节面毛糙，关节面下见斑片状长T1、长T2信号影，边界模糊，余骨质结构完整，骨质信号未见异常；关节腔内未见异常信号影；关节周围软组织未见异常（图2）。图2：患者骶髂MRI结果（-08-23）诊断：AS治疗方案：口服来氟米特（LEF，20mgQD）+沙利度胺（50mgQD）+阿法骨化醇（0.5mgQD），因磺胺过敏未使用柳氮磺吡啶及塞来昔布。治疗效果：治疗2月后，关节肿胀和疼痛有所减轻。「第二阶段」主诉：鞍鼻、呼吸鼾声2周。现病史：出现鞍鼻，呼吸鼾声、吸气困难，右眼视物模糊、右耳听力下降。查体：鞍鼻，右耳听力差。双肺呼吸音粗。吸气时鼾声明显。四肢关节无“腊肠指、趾”。实验室检查：表2：第二阶段实验室检查结果影像学检查：胸部CT示：1.右肺中叶及左肺舌叶支气管炎性改变、泡性肺气肿；2.主支气管壁增厚，管腔狭窄；3.双侧腋窝及纵膈内多发淋巴结显示。图3：患者胸部CT结果（-09-14）其他检查及会诊：眼科：双眼玻璃体混浊，双眼陈旧性色素膜炎；喉镜：喉黏膜未见异常。诊断：复发性多软骨炎并发AS治疗方案：口服甲氨蝶呤（MTX，10mgQW）+沙利度胺（50mgQN）+复方环磷酰胺（mgQOD）+强的松（25mgQD起逐渐减量）+阿法骨化醇（0.5mgQD）。治疗效果：治疗1年后，患者无发热、无关节疼痛，吸气困难减轻，听力好转。「第三阶段」主诉及现病史：视物模糊实验室检查：表3：第三阶段实验室检查结果诊断：左眼葡萄膜炎调整治疗方案：给予散瞳治疗。停用MTX以及复方环磷酰胺，使用强的松（10mgQD）+沙利度胺（50mgQN），并加用艾拉莫德（IGU，25mgBID）。病情评估：目前患者整体症状得到缓解，无耳廓塌陷，无心慌等不适；气短减轻，无关节疼痛，无腰背僵硬。复查实验室指标显示，血沉及C反应蛋白（CRP）皆降至正常水平（表3）。专家点评
复发性多软骨炎是一种少见的系统性自身免疫病，可引起软骨结构和全身其他组织炎症，典型特征包括耳廓炎症、鞍鼻畸形以及软骨破坏的其他表现，并且心血管、皮肤、关节、肾脏等系统也可能受累[1,2]。约1/3的复发性多软骨炎患者可能并存另一疾病，包括系统性血管炎等[1,3]。AS患者最常见的临床表现为炎性下腰背痛、附着点炎等，除关节表现外，还可出现多种关节外表现包括葡萄膜炎、炎症性肠病等[3]。AS的发病和HLA-B27密切相关，患者HLA-B27阳性率高达90%以上[4]，典型的影像学表现为双侧骶髂关节改变（关节侵蚀、软骨下硬化等），脊柱影像学可见“竹节样”改变（晚期表现）及骨质疏松[5]。本例患者在病程中出现双手指关节、双足趾关节肿胀，呈“腊肠指、趾”，并有腰背部疼痛、翻身困难等症状，伴低热（体温37.5℃-37.9℃），HLA-B27阳性细胞百分比升高（80.4%），影像学检查示骶髂关节炎，以上表现均符合AS诊断。另外，患者短期内出现鞍鼻畸形，声音嘶哑；相关辅助检查示其气管壁不均匀增厚、管腔稍狭窄、左右主支气管管腔稍变窄；以上均提示软骨性炎症且有广泛软骨受累的证据。多达1/3的复发性多软骨炎患者合并其他自身免疫性疾病[1,6]，并且此类间发性疾病可早于复发性多软骨炎数月至数年出现，也可在诊断为复发性多软骨炎后或同时出现，综合该患者各方面的辅助检查结果，最终诊断复发多软骨炎并发AS。复发性多软骨炎的治疗方案主要取决于其疾病活动度和是否存在重要器官的受累。年龄＜50岁为预后不良的指征，尤其合并气道受累、鞍鼻畸形者预后更差[1,7]，此类患者需要更积极的治疗。本例患者除复发性多软骨炎外，还合并有AS多种临床症状与表现，因此，治疗需兼顾以上两种疾病。初期，对该例患者选用糖皮质激素（强的松）联合MTX、复方环磷酰胺等免疫调节剂序贯治疗，但患者依然存在眼部不适（葡萄膜炎），提示疾病尚未得到有效控制。根据其病情发展情况，调整治疗方案，加用IGU进行治疗，并停用MTX及环磷酰胺，以此减少患者的联合用药种类，使其整体病情最终得到有效控制。虽然目前复发性多软骨炎的发病机制尚未明了，但有研究表明：介导软骨降解的免疫相关信号通路可能导致了其软骨的破坏[8]；而IL-1和TNF-α等细胞因子可诱发软骨降解，下调软骨的合成[9-11]；另外，软骨细胞表达的基质金属蛋白酶-3（MMP-3）与软骨细胞凋亡呈正相关，也可能介软骨破坏[12]。IGU是一种机制全面的新型免疫调节剂，具有调节炎症因子、抑制B细胞终末分化以及保护骨和软骨的多重作用。既往治疗RA的相关临床研究显示，IGU可显著减少IL-1、TNF-α、IL-17A等促炎性细胞因子的生成[13,14]；IGU治疗后，患者血清MMP-3水平也显著降低[15]。以上结果从机制上为IGU治疗复发性多软骨炎提供了理论基础。IGU应用于AS治疗也具有相应的理论依据，其多种作用机制，包括抑制前列腺素E2（PGE2）、TNF-α、IL-17A的产生，抑制巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）诱导的促炎作用以及抑制破骨细胞生成、促进成骨细胞分化，都与AS发病机制密切相关，应用于AS治疗中可能可以发挥良好疗效。事实上，已有一些小规模临床试验显示出IGU治疗AS的疗效：它可有效改善难治性AS患者的临床症状，提高ASAS20应答率；降低CRP、血沉，并改善患者疾病活动度和功能指数；且副作用较小[16]。综合以上两方面机制上的可行性，我们在本例复发性多软骨炎合并AS的患者治疗过程中选择加用IGU。治疗后，患者整体临床症状得到了有效缓解，为IGU应用于AS及复发性多软骨炎的治疗提供了潜在的可能，但仍需要更多大样本量临床研究支持。专家简介田昱平
医院血液风湿科副主任医师
年毕业于陕西中医药大学，0年在医院血液风湿科从事临床工作至今
8年曾医院免疫科进修学习1年
年取得副主任医师职称
现任陕西省医师协会风湿学会委员，陕西省中医风湿病学会委员，陕西省风湿学会中青年委员，宝鸡市医学会血液风湿肿瘤学会委员
中国免疫学会会员
陕西省医学会风湿病学会会员
陕西省医师协会血液学会会员
参考资料：
[1]KentPD,MichetCJJr,LuthraHS.Relapsingpolychondritis[J].CurrOpinRheumatol,4,16(1):56-61.
[2]FrancèsC,elRassiR,LaporteJL,etal.Dermatologicmanifestationsofrelapsingpolychondritis.Astudyofcasesatasinglecenter[J].Medicine(Baltimore),1,80(3):-9.
[3]王辰，王建安.内科学（八年制第3版）[M].北京：人民卫生出版社,.
[4]BownessP.HLA-B27[J].AnnuRevImmunol,,33:29-48.
[5]葛均波，徐永健，王辰.内科学（第9版）[M].北京：人民卫生出版社,，
[6]BarzegarC,VrtovsnikF,DevarsJF,etal.VasculitiswithmesangialIgAdeposits