原文出处
WangK,TepperJE.Radiationtherapy-associatedtoxicity:Etiology,management,andprevention.CACancerJClin.Jul13.doi:10./caac..
研究背景
放射治疗(RT)是治疗恶性疾病的主要方式之一，可用于几乎所有实体肿瘤的根治性和姑息性治疗。通常与外科手术、化疗和免疫治疗相结合。在美国，RT是超过30%患者的首选治疗方式且大约有一半的癌症患者在治疗期间接受放疗。在这里，我们回顾放射治疗的副作用(预期的和意外的)。值得注意的是，由核事故/武器引起的全身辐射引起的辐射损伤还有一个单独的、广泛的类别，称为“急性辐射综合征”。本文并未详细讨论这一类别，但是包括中枢神经系统(CNS)综合征(几天内的照射剂量20～30Gy[1Gy=rads]，胃肠综合征(在数周内照射剂量5～8Gy)，和造血综合症(在几个月内在照射剂量1～2Gy)。
放疗杀死细胞时对肿瘤细胞不是选择性的，放疗的最佳选择是肿瘤剂量最大化和正常组织剂量最小化之间的平衡。因此，辐射*性的研究是放射肿瘤学课程的核心组成部分由广泛和不断发展的与*性概率相关的因素的文献指导。辐射*性的研究也与核医学和不断发展的“治疗学”领域相关，在这一领域中，与靶向药相关的放射性核素具有诊断和治疗作用，尽管对疗效和*性的剂量学研究还很有限。
外照射放射治疗目前包括强度调强放疗(IMRT)、立体定向放射治疗(立体定向放射外科[SRS]和立体定向放射治疗[SBRT])、图像引导(如磁共振成像[MRI]引导或计算机断层扫描[CT]引导)、近距离放射治疗和粒子治疗(如质子)，允许临床医生更好地保留正常器官，同时选择性地靶向肿瘤区域。最佳的患者体位和器官/肿瘤运动管理对于最大化高精度放疗也至关重要。然而，*性是常见的，是较高放疗剂量以及其他癌症治疗和基线器官功能障碍的联合作用的结果。表1简要回顾了一些较常见的RT相关反应。
表1常见的RT效应
*性
时期
处理方式
皮肤、结缔组织和乳房
皮炎
急性
保持干燥，避免刺激;类固醇乳膏(高危者:0.1%莫米松/每日两次，自RT开始)、芦荟、玉米淀粉、制霉菌素粉；硅胶敷料，磺胺嘧啶银，
严重湿性脱皮给予阿片类药物
纤维化
晚期
戊酮昔非碱(mg/每日两到三次)和维生素E(IU/每日一次)放疗后2-4周开始(例如乳房切除术重建后的RT)
淋巴水肿
晚期
物理治疗(手动淋巴引流)、加压装置/衣物，完全减压治疗
骨痛
晚期
地塞米松2-8mg/每日一次，RT治疗前3-5天或RT治疗中，治疗疼痛的骨转移，取决于预期/观察到的严重程度
CNS
中枢神经水肿/坏死
两者
根据严重程度，地塞米松2-16mg/每日一次，采用GI预防和长疗程类固醇；贝伐单抗/难治性坏死手术治疗
认知能力
晚期
RT前:美金刚胺5-10毫克/每日一次，4周增加到20mg，共24周；RT后:5mg/每日一次，治疗6周，10mg/每日一次，治疗18周
头颈部
粘膜炎
急性
盐和小苏打/过氧化氢水冲洗或其他含有利多卡因、苯海拉明、抗酸药和/或抑素的漱口水;如果严重且影响营养用阿片类药物
口干
两者
含木糖醇的糖/口香糖，唾液替代品，和漱口水
牙/骨坏死
晚期
常规护理用氟化物；己酮可可碱和维生素E+/?氯膦酸盐、抗生素和强的松，可保守治疗骨坏死
纤维化(吞咽困难、下颌、颈部)
晚期
言语/语言病理学家治疗吞咽困难，下颌肌痉挛的物理治疗，颈部僵硬/淋巴水肿的按摩治疗，针灸治疗疼痛
肺
肺炎
晚期
强的松40-60mg每日一次,2-4周，4-8周根据严重程度和合并症逐渐减少剂量同时预防胃肠道损伤
心脏
心包炎
急性
必要时非甾体抗炎药，如布洛芬-mg/每日三次，1-2周
胃肠
食管炎
急性
软/流体饮食;抗酸剂、粘性利多卡因(吞咽前)和/或阿片类药物(餐前);氟康唑对念珠菌食管炎的经验性治疗
恶心
急性
抗酸剂，昂丹司琼或丙氯拉嗪(严重时交替)
胃炎/胃溃疡
两者
避免胃刺激;质子泵抑制剂的抗酸和延长疗程;福尔马林治疗难治性出血，严重时可凝血
肠炎
两者
低纤维/残渣/脂肪饮食;洛哌丁胺(必要时每日一次到两次)和/或苯诺酯/阿托品;如果难治性脱水，可皮下注射奥曲肽(μg/每日三次,3-5天)
直肠炎
两者
类固醇软膏；晚期便血，硫胺素灌肠，福尔马林，凝血
泌尿生殖系统
阻塞性泌尿系统症状
两者
睡前避免流质，减少咖啡因和酒精；α受体阻滞剂(如放疗后3-6个月启动/增加坦索洛辛剂量)；如果严重使用类固醇
膀胱炎
两者
排除尿路感染；非那吡啶为排尿困难；抗蕈*硷类药物(如奥昔布宁、索利那新)用于严重尿频、急迫性尿失禁和/或膀胱痉挛
性别
女性
晚期
局部雌激素，常规阴道扩张器的使用，骨盆底物理治疗
男性
晚期
磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非)、真空装置、泌尿外科介入治疗
辐射损伤的病理生理学
图1总结了辐射损伤的机制。简而言之，电离辐射通过直接作用或间接作用(活性氧)破坏DNA，引发一系列可能导致细胞死亡的事件。细胞的杀伤程度和抗性取决于细胞分化程度和有丝分裂率等特性，也取决于累积辐射剂量和单次辐射剂量。
图1辐射对正常组织损伤的病理生理学。电离辐射通过破坏DNA发挥作用，引发一系列可能导致*性的事件(*性的临床表现用红色文字表示)。急性反应通常是炎性反应或反映上皮细胞的去群体/再群体。晚期效应常反映纤维化、血管损伤或实质损伤，可降低整体器官功能。
RT的副作用分为急性、亚急性和晚期。急性效应在开始放疗后1~2周内开始，通常是炎症反应或迅速生长的上皮细胞的减少。症状发生的时间与正常组织干细胞再生修复受损组织的时间有关;完成放疗的患者被告知，在康复前，急性不良反应可能会继续加重。晚期效应通常反映纤维化、血管损伤或其他缓慢分裂组织的逐渐损伤，终末器官损伤可能在治疗数年后出现。残留的DNA损伤很少会导致晚期癌变。
由于放疗是一种局部治疗，受累器官和组织的解剖特性影响*性的发病机制和临床表现。器官可以被认为是由平行排列(如肝和肺)或串联排列(如食道和神经)的功能单元组成，每个功能单元都有其特有的*性途径(图2)。
图2平行与串联器官结构，以肝脏为模型。平行器官对接受辐射的体积百分比(以及剩余的有功能实质数量)很敏感，但可以忍受小区域的高剂量。而对于串联器官，情况则相反，其中一个单元的损伤会影响整个器官的功能。
皮肤、结缔组织和乳房
放射性皮炎
在大多数治疗中，皮肤、骨骼和软组织受到较高的辐射暴露。由于高能x射线的物理特性优先保护浅表组织，严重的晚期皮肤*性并不常见。然而，放射性皮炎(类似于暂时性晒伤)在头颈部、外阴、肛门、皮肤、四肢(如肉瘤)和乳腺癌的治疗中很常见。放疗引起的皮肤上皮细胞减少会造成从红斑到疼痛性湿性脱皮。许多文献都来自乳腺癌(其中放疗与乳房肿瘤切除术一起用于保乳术后或乳房切除术后高风险的患者)。在乳房切除术后，皮肤接受较高的剂量，以及大乳房女性的放射性皮炎发生风险最高(大约20%～40%2～3级湿性脱皮)。皮肤皱襞(如乳下皱襞、腹股沟、会阴)特别容易感染。在临床上处理是相似的，包括清洁和避免刺激的一般皮肤护理。一项随机试验发现类固醇乳膏(如莫米松)可减少约三分之一的湿性脱皮。粘连硅胶敷料和磺胺嘧啶银也可以有效地减少和管理湿性脱皮。由于并发真菌感染是常见的，所以局部应用抗真菌药物较为常见。由于在接受放疗后，症状在1~2周内较重，然后才会迅速好转，因此在中度到重度放射性皮炎时，应给予阿片类止痛药。
软组织纤维化与乳房美容
在类似于放射性皮炎的临床情况下，皮下软组织可因高剂量放疗而发生晚期纤维化，类似于手术后伤口愈合，并因手术、放疗和/或化疗的任何组合治疗而加剧。虽然通常是亚临床的，但软组织纤维化可引起疼痛和活动受限。这是由炎症和急性损伤引起的，导致成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积增加，并伴有血管功能不全。
尽管80%～85%接受乳房保留术(乳房肿瘤切除术和RT)的女性美容效果较好，但是纤维化仍可能会对乳房美容产生不利影响。乳房切除重建后需要放疗的患者整容不佳的风险更高。根据重建类型和时间(放疗后立即手术或延迟手术)结果有所不同。在以种植体为基础的重建中，纤维化可导致15%~30%的患者包膜挛缩和种植体失败。在自体移植重建中，纤维化和血管功能不全都可能导致伤口愈合受损、感染、脂肪坏死和移植物衰竭。放疗后可使用6个月的戊二醇酰和维生素E(降低血液黏度和炎症的组合)，以降低纤维化的风险，改善组织愈合。
淋巴管水肿
淋巴水肿对于任何需要处理淋巴结的外周肿瘤部位都是一个问题(例如乳腺癌的腋窝，外阴癌的腹股沟，四肢黑色素瘤的腋窝和腹股沟)，这是由于纤维化和/或直接切除淋巴结导致淋巴回流受损而引起的。症状包括肿胀、疼痛和活动范围受限，可能立即或数月至数年发展。
淋巴水肿在乳腺癌中得到了最好的研究，对于大多数计划治疗的患者来说，评估腋窝是必要的。严重程度和风险与手术(前哨淋巴结活检vs腋窝淋巴结清扫)和放疗(单乳放疗vs淋巴结放疗)的程度有关。风险范围从伴或不伴放疗前哨淋巴结活检的5%，到完全性腋窝淋巴结清扫后淋巴结放疗后的20%～30%不等。由于淋巴水肿是不可逆的，早期发现对预防或延迟症状很重要。物理治疗(包括手工淋巴引流)和压迫是最初的治疗方法。完全的降充血治疗是最有效的，但它是一个严格的方案，包括人工引流、压迫、皮肤护理和锻炼。包括淋巴旁路和淋巴结转移的新型外科技术已经被研究并取得了很好的结果。
骨
对骨骼的急性影响包括血液抑制(单独讨论)和炎症。骨转移的姑息性放疗可能导致急性“疼痛发作”，这反映了炎症细胞因子的释放和肿瘤反应，而不是直接放疗效应。类固醇对预防RT相关疼痛发作和治疗基线肿瘤相关骨痛均有效。一项3期试验显示，在接受地塞米松和安慰剂治疗的患者中，疼痛发作率分别为26%和35%，但类固醇偶尔会引起高血糖。
放疗对骨骼的影响在儿童中最为严重，因为儿童可能因骨生长受损/不对称而出现畸形。脱钙和骨质疏松症可能增加症状性骨折的风险，特别是肋骨、股骨和骨盆，尽管大多数患者通过保守治疗痊愈。骨盆不全性骨折多见于女性、老年人和其他体重指数或骨密度较低的人群。一项人群分析发现，与未接受盆腔放疗的盆腔恶性肿瘤患者相比，接受盆腔放疗的患者5年盆腔骨折风险增加2%～8%。脊柱转移在放疗后几周至几个月可能发生椎体骨折(SBRT在3～12个月时风险略高，为10%～15%，但SBRT具有更好的肿瘤控制优势)。这些往往是亚急性的，而不是晚期的，主要原因是肿瘤细胞死亡带来的不稳定。
中枢神经系统
急性反应
RT常用于治疗脑和脊髓内或附近的肿瘤，包括良性脑肿瘤、恶性胶质瘤、眼/中枢神经系统淋巴瘤和转移瘤。脑转移瘤首选SRS(广泛除外)，但全脑RT(WBRT)通常用于某些组织学(例如，恶性血液病和小细胞肺癌)和SRS不可用的情况。急性*性最常包括疲劳，人们对疲劳知之甚少，但在所有RT中都有这种情况，并且随着治疗剂量的增加而增加，接受WBRT的患者也可根据腮腺和泪腺的剂量分别发展为轻至中度急性口干和眼干。接受颅脑放疗的患者偶尔会出现头痛、恶心/呕吐和其他由脑水肿引起的颅内压升高的症状。治疗这些和许多其他急性/亚急性炎症辐射不良反应通常使用地塞米松。手术减压仅用于极端情况。根据主要病理，患者可能有轻微到严重的局灶性神经功能缺陷，很少有神经病变的发生，如中风和癫痫(数据缺乏，但可能小于1%)。
神经认知功能
神经认知改变是众所周知的中枢神经系统辐射的潜在晚期效应，表现在治疗后的几个月到几年，这取决于放疗剂量和辐照大脑的体积。在儿科患者中，对正发育脑组织的头颅RT与智商和心理健康状况较差有关。在成人中，虽然评估可能与年龄、治疗和疾病相关因素有关，但在WBRT后对神经认知RT效应的研究最为充分。这种影响至少部分是由于海马体中神经元干细胞的直接抑制，海马体是一个与记忆形成有关的器官，其功能障碍与阿尔茨海默症有关。血管内皮损伤引起的微血管病变也可能导致类似血管性痴呆的症状。对这些神经系统诊断的治疗，包括盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐，可能会减轻颅脑RT治疗的神经认知障碍。最近，在一项大型随机对照试验中发现，海马保留WBRT可以改善客观评分和患者报告的神经认知障碍。需要CNSRT和鞘内化疗/高剂量甲氨蝶呤(如CNS淋巴瘤)的患者可能会经历严重的，进展性白质病变，尽管目前大多数实践中使用的低剂量WBRT的风险似乎是最小的(在一个随访6年的2期试验中没有显著的神经*性)。
放射性坏死
越来越多地使用SRS来提供高剂量局灶放疗(同时保留敏感的脑功能区域并保持生活质量)，导致越来越多的人认识到放射性坏死，这种坏死可能在治疗后几个月到几年出现。对于因脑转移而接受SRS治疗的患者，辐射坏死率从5%～20%不等，具体取决于剂量和肿瘤大小等因素。其病因是复杂的，包括中枢神经系统水肿/炎症导致颅内压升高，胶质细胞损伤伴神经脱髓鞘，血管内皮损伤伴缺氧导致血管内皮生长因子(VEGF)过度表达和小的、渗漏的血管异常生成。
出现放射性坏死的患者可能是无症状的，有轻微的影像学水肿，也可能有严重的神经系统症状，有增大的环状增强，类似肿瘤进展。类固醇是有症状患者的治疗选择，贝伐单抗(一种VEGF抑制剂)在类固醇难治性患者中显示出一些疗效。如果怀疑潜在的肿瘤进展，患者可能需要手术。最近的证据表明，免疫治疗可能增加放射性坏死的风险。分次SRS(相对于单次治疗，3～5次治疗)可能会降低这种风险，因为更高的辐射剂量往往会产生更多的晚期效应。
内分泌
垂体腺瘤和其他颅底肿瘤的放射治疗，包括颅咽管瘤、软骨肉瘤、脊索瘤和鼻咽癌，可能通过影响下丘脑-垂体轴而导致内分泌疾病，并可能随着手术或肿瘤的*性累积。对脑垂体的影响有剂量依赖性和年龄依赖性；生长激素、催乳素和甲状腺激素分泌不足在剂量30Gy时出现，性腺激素的影响在儿童中也很突出，可能影响生育和青春期的开始。高剂量(如50Gy)时，促肾上腺皮质激素可能受到影响，其余激素也出现更明显的不足。接受垂体定向放射治疗的患者高达50%可能发生临床意义不同的内分泌疾病，因此建议进行内分泌科会诊。
其他
在大多数涉及颅骨放疗(特别是WBRT)的情况下，毛囊干细胞耗尽导致的脱发都会不同程度地发生，40Gy剂量会增加永久性或严重脱发的风险。晶状体剂量为7Gy时，患白内障的风险为20%;剂量为20Gy时，患白内障的风险为70%。发生脑血管疾病的风险与年龄有关，特别是Willis环内的血管。
CNSRT较为严重的晚期*性是罕见的，包括脑干高剂量引起的并发症，脊髓高剂量引起的放射脊髓病，以及视神经或交叉损伤引起的视力丧失。这种影响主要是由神经胶质和血管损伤引起的白质损伤引起的。大量的文献已经确定了这些关键器官的剂量限制;低于这些限度的剂量产生这些伤害的可能性很小。例如，根据几项精猴实验，脊髓对辐射总剂量(剂量60Gy时脊髓病加重)比暴露的脊髓体积(长度)更敏感。对进一步照射的耐受性随时间增加;首次RT治疗一年或超过一年之后，脊髓可耐受约50%的剂量。人类临床经验与这些估计一致。为了将特别严重的*性风险降到可忽略不计(如几乎为0%)的水平，已确定了脊髓(脑干和视神经束)的通用剂量限制，按常规剂量分级方案给予约50Gy。
头颈部
急性影响
RT常用于头颈部癌症（HNC）(口腔、副鼻窦、鼻咽、口咽和喉)的主要治疗或与手术和化疗一起使用。IMRT是治疗HNC的标准方法，它可以避免敏感部位的损伤。接受RT治疗的HNC患者通常经历中到重度的急性黏膜*性(与照射范围和剂量相关)，需要积极的支持治疗。粘膜上皮损伤可导致进行性、疼痛性粘膜炎，这在同时进行以铂类为基础的化疗时更为严重(在随机试验中增加3级粘膜炎的相对风险≥50%)。通常需要用体液或经皮麻醉药物来止痛。用盐和小苏打或双氧水漱口会很有用。常用的配方包括利多卡因，苯海拉明，抗酸剂和/或制霉菌素的组合。帕利夫明(角化细胞生长因子)和多虑平(一种三环抗抑郁药)也能降低粘膜炎的严重程度，但不是常规使用。营养状况危急，有时需要食管喂食;这些应该在暴发性症状出现之前就计划好，以尽量减少治疗中断。其他常见的急性*性包括恶心、口干和唾液粘稠。由于唾液减少、味觉感受器毛孔堵塞和味觉感受器细胞直接受损，患者在治疗早期可能会出现味觉丧失(味觉障碍)。研究表明，补充锌有轻微的保护作用。
口腔干燥
口干症(口干)是头颈部放疗的一种显著*性，在治疗期间发生并可在1~2年内改善。口干是由于RT诱导腮腺和下颌腺腺泡细胞凋亡，与轻微的唾液腺损伤有关。唾液腺恢复范围从完全到最小，取决于接受阈剂量的器官体积(腮腺20～30Gy，下颌腺30～40Gy)。需要双侧颈部放疗的患者风险最高。阿米福汀(选择性放射防护剂)在放疗期间给予可减少口干，但由于需要每日静脉输注和其相关*性(包括恶心、呕吐和低血压)，其使用具有挑战性。口干症的治疗效果有限。建议患者使用刺激唾液的糖果/口香糖(含木糖醇)、唾液替代品和漱口水，并携带饮料。*蕈碱胆碱能激动剂可改善唾液流动，但可能引起*性。利用现代技术，通常可以减少对唾液腺的剂量，使长期症状轻微或中等。
吞咽困难
与手术、化疗和局部肿瘤破坏相结合，RT可导致咽喉和吞咽肌肉(包括舌头、咽缩肌和会厌)受损，导致吞咽困难和误吸。口干、颈部纤维化和罕见的颅神经病变(如舌下神经麻痹)会加重其影响。有些病人需要永久性的喂食管，要么是由于持续的急性吞咽困难而无法恢复，要么是由于晚期*性。研究表明使用吞咽练习可以改善吞咽困难;语言病理学家在管理和确定饮食和喂养管的需要是至关重要的。幸运的是，严重的晚期吞咽困难在使用现代适形技术治疗的患者中并不常见，这些患者对咽缩肌和喉部的辐射剂量最小。此外，降低治疗强度的努力正在改变人类乳头瘤病*相关口咽癌(目前最常见的变种，对放疗和化疗都非常敏感)的护理标准，在前瞻性试验中，使用降低放疗和化疗强度来减少粘膜炎、口干、，吞咽困难的发生，同时保留90%的局部区域控制率。
齿列
接受RT治疗的HNC患者由于唾液分泌减少和牙釉质、牙本质-牙釉质交界处的直接脱钙而面临龋齿的风险。建议进行RT前和RT后进行牙科评估，以及包括局部应用氟化物在内的干预措施。罕见的是，血流减少导致的缺氧可导致暴露的骨坏死，通常是下颌骨，骨放射性坏死(现代约5%的风险)。骨放射性坏死的危险因素包括:基线口腔卫生差、接受高剂量(60Gy)的骨区域以及放疗前或放疗后拔牙;因此，一般建议只拔不可修复的牙齿。高压氧已经在预防和治疗两种情况下进行了研究，结果有好有坏，建议仅在放射性骨坏死的难治性病例中使用。一项2期试验显示，延长戊氧基啉、维生素E、氯膦酸盐、抗生素和强的松对灭活组织去除效果良好。54例顽固性放射性骨坏死患者中，62%和92%分别在4个月和12个月时痊愈。大多数患者通过保守治疗得到改善。
耳*性
顺铂(已知耳*性)通常用于治疗HNC，并与中耳和内耳的辐射效应相结合，可能导致听力损失和耳鸣。RT相关的感音神经性听力损失在治疗后可能会在几个月到几年的时间里恶化。由于血管功能不全、神经元脱髓鞘和毛细胞丢失的共同作用，该风险随着RT对耳蜗的剂量增加而增加(45gy剂量时，有30%的听力损失风险)。传导性听力损失可能是由于中耳结构(如鼓膜)受损或耳咽管功能障碍导致的积液，而这更有可能是可逆的。前庭功能障碍，包括眩晕和不平衡，也可能发生。
其他
甲状腺功能减退在接受HNC放疗的患者中很常见，因为甲状腺暴露，建议在放疗后6个月开始筛查。颈部RT可导致颈动脉粥样硬化增加，并在治疗后几十年轻微增加中风的风险。有些人建议在放疗后3～5年开始进行超声筛查，因为当接受高剂量放疗时，颈动脉内膜厚度可能增加20%～40%。如上所述，接受放疗的鼻窦和鼻咽癌患者存在中枢神经系统*性的风险。放疗结合颈部清扫可导致颈部纤维化，造成肩颈僵硬、淋巴水肿和牙痛。在严重的病例中，纤维化和神经的直接损伤(通常发生在接受强化治疗的严重病变区域)可能导致臂丛病，也可能发生在肺尖肿瘤，很少发生在乳腺癌治疗中(2%的患者没有肿瘤相关因素)。物理治疗结合下巴练习和按摩/手工引流是很重要的，在放疗后随访早期就应纳入。针灸可以减轻这些情况下的疼痛。
肺
RT诱导的肺损伤在治疗肺癌、食管癌和其他胸部恶性肿瘤(包括程度较轻的乳腺癌)时很重要。肺损伤通常表现为亚急性放射性肺炎或进行性晚期纤维化，临床严重程度与受辐射肺的体积相关。损伤效应是由内皮损伤和脆弱的肺泡充血，有害气体交换，以及细胞因子介导的成纤维细胞增殖和纤维化的渗出和炎症级联引起的。在亚急性环境中，炎症反应被认为是放射性肺炎的原因，其风险与TGF-β和IL-6水平相关。各种RT指标已被用于预测肺损伤的风险。
放射性肺炎通常在治疗后几个月出现，包括CT表现(通常在照射范围内的同心、实变和磨玻璃样改变)，单独或伴有咳嗽和呼吸急促，严重肺炎需要补充氧气(3级)或住院治疗。肺炎可单独由化疗(特别是紫杉烷类)和免疫治疗引起。在一项关键的随机试验中，证实了免疫疗法在III期非小细胞肺癌中的益处，在放化疗后接受免疫疗法和安慰剂的患者中，34%和25%的患者发生了一定程度的肺炎，但在两组研究中，≥3级肺炎的风险都很低，约为3%。考虑到心肺共病在肺癌和食管癌患者中很常见，识别治疗相关性肺炎是至关重要的，因为它往往是可逆的。治疗的目的是用大剂量类固醇(40～60mg强的松，在4～8周逐渐减少)来抑制炎症反应。
与放射性肺炎的相对早期表现相反，肺泡纤维化的发展需要几年时间。症状与残留的功能性肺组织数量有关。大多数接受高剂量肺放疗的患者在CT上有纤维化的影像学证据，有时灌注异常。患者的肺功能测试可能出现下降，尽管他们通常没有症状，不需要干预。尽管临床意义尚不清楚，但与其他治疗方法相似，戊二醇和维生素E可减少影像学显示的肺纤维化。既往存在的间质性肺疾病可使RT后肺*性风险增加5~10倍。
对近端支气管树的高剂量放疗可能很少产生严重的支气管或血管损伤，通常因局部肿瘤破坏而增强。这些疾病包括出血、支气管狭窄和支气管瘘，需要紧急干预。尽管传统的分段放化疗少见，但在探索SBRT治疗靠近/侵犯隆突、主支气管和/或食道肿瘤的试验中，已经报道了致命的*性；在这些临床情况下，低分割应该谨慎。
心脏
公认的RT相关心脏*性是在治疗后数年至数十年增加缺血性心脏病和心肌梗死的风险，这归因于加速的冠状动脉粥样硬化和微血管损伤导致灌注减少。大多数研究都是针对纵膈淋巴瘤或左乳癌的长期幸存者，使用较老的技术治疗，对于淋巴瘤，使用比现在更高的剂量和更大的范围。在接受曲妥珠单抗和蒽环类药物治疗的患者中，心脏风险也会升高，这两种药物用于治疗这些恶性肿瘤时可能导致独立于放疗的心肌病。在一项对年至年接受治疗的霍奇金淋巴瘤幸存者的研究中，20年心血管疾病的累积发病率约为22%，纵膈放疗和蒽环类药物联合使用的约为15%，纵膈放疗或蒽环类药物联合使用的约为7%，两者均不使用的约为7%。
虽然在进行左乳放疗时使用“切向”照射场来减少心肺照射，但左前降动脉和左心室可能会受到意外剂量，而这种剂量与心脏风险直接相关，在CT上心脏灌注缺陷可能在放疗后6个月就出现，并与照射左心室体积相关。现在这一问题已经得到了广泛的认识，并普遍采用了包括呼吸门控在内的技术，其将乳房和心脏分开。结合接受早期疾病的部分乳腺治疗，这些技术允许极好的心脏保留。采用呼吸门控技术后，灌注缺陷似乎有所减少。
在治疗纵隔淋巴瘤、肺癌和食道癌时，可以使用比乳腺癌治疗更大的心脏体积的高剂量照射。除缺血外，患者还可能出现心包和瓣膜病、心律失常和心肌病。急性炎性心包炎偶尔也会发生，尽管无症状的心包积液更为常见(在接受放化疗的肺癌患者中超过15%-20%)。只有少数需要介入，如心包穿刺或心包切开。极少数情况下，心包膜胶原沉积可导致严重的缩窄性心包炎。尽管心力衰竭本身可以独立发生或由于其他心脏疾病而继发，但纤维化改变也可以解释晚期瓣膜功能障碍和限制性(舒张性为主)心肌病。最后，RT可能通过影响传导途径而增加心律失常的风险，但其病理生理机制尚不清楚，容易与并发疾病混淆。
接受纵隔放疗的年轻霍奇金淋巴瘤患者中(在当代基于化疗、放疗剂量/野面积减少的治疗之前)，各种类型晚期心脏病的风险随时间增加，在治疗几十年后估计为20%~30%。相比之下，肺癌和食道癌患者(更有可能有基线心肺共病)可能出现较早的心脏事件。调强放疗和粒子治疗可降低心肺联合剂量，提高治疗率。心脏肿瘤学是一个不断发展的专业，寻求在潜在心脏*性治疗前对患者进行风险分层，并优化后续心脏护理。
胃肠
食管
急性食管炎是放疗治疗肺癌和食管癌后常见的*副反应，上胸椎骨转移治疗时偶有发生。上皮细胞脱落和炎症导致治疗后几周开始出现症状，其严重程度取决于总辐射剂量和高剂量食道的长度。确保充足的营养至关重要，包括软性/流质饮食、止痛剂、抗酸剂和含粘性利多卡因溶液的应用。通常不需要喂食管。重要的是要排除念珠菌性食管炎(癌症患者中相当常见的一种)的可能性，它可以模拟放射性食管炎，经验性治疗的阈值较低。在肺癌的最终治疗中，调强放疗可以减少食管剂量，降低食管炎的发生率和严重程度(图3)。
图3现代辐射技术的优势。III期非小细胞肺癌患者的三维(3d)(左)和IMRT(右)放疗计划规定为60Gy。蓝色、绿色、红色和紫色的细线分别代表20Gy、30Gy、40Gy和60Gy。粗大的红色和橙色线分别代表肉眼肿瘤和食管。3-D(实线)和IMRT(虚线)计划的剂量体积直方图(dvh)如下所示。调强放疗使食道、肺和心脏的剂量达到可耐受水平。
虽然RT后7~10天急性症状有所改善，但严重的食管炎可造成瘢痕和晚期食管狭窄。许多接受放化疗的食管癌患者也会进行食管癌切除术，这可能会导致食管癌单独狭窄。管理包括饮食咨询/治疗和扩张，这往往需要重复。其他较少见但潜在严重的食管癌治疗的晚期并发症包括由于神经损伤和气管食管瘘引起的食道运动障碍(通常与基线肿瘤侵入气道愈合不良有关)。在一项前瞻性研究中，名接受60Gy放化疗的不能切除的局部晚期疾病患者中，25%的T4疾病侵袭邻近结构的患者发生食管瘘，而T2～T3疾病患者中8%发生食管瘘。
肝脏
大剂量局灶放疗用于肝细胞癌、肝转移癌和胆管癌，其*性由放疗后剩余的存活肝实质的体积决定(图2)。局灶放疗通常具有很好的耐受性，在大多数基线肝功能正常的患者中没有显著的临床影响。然而，在边缘患者中，RT可在数周或数月内导致肝功能普遍下降，Child-Pugh评分恶化，腹水增加，最严重的病例可能导致脑病和死亡。既往存在严重肝硬化(如肝细胞癌)且治疗范围较大的患者风险较高。放疗对于邻近胆管结构的孤立性肿瘤特别有利，这些肿瘤使手术或经皮治疗复杂化。通过仔细的患者选择和治疗计划指定(SBRT、IMRT或质子治疗，以确保足够的保留，如≥cc的功能性肝脏)，可将严重*性降至最低。肝胆流出道损伤并不常见，但可导致胆道梗阻(图2)。虽然很少使用，但大于30~35Gy全肝剂量可引起无*疸肝肿大和肝酶升高，特别是碱性磷酸酶。这被认为是一种导致门静脉高压的静脉闭塞性疾病，可在完成放疗后数月发生。
胃和小肠
放疗通常用于上腹部肿瘤(如胰腺、胃和胃食管交界处)，通常伴有化疗和/或手术。接受姑息性放疗的患者也可能因腹部器官的意外照射而产生*性。胃和十二指肠上皮细胞减少和炎症可急性或亚急性产生从轻度胃炎到疼痛性溃疡的症状，基线酸性疾病加重。治疗方法与治疗胃酸反流和消化性溃疡相似:抗酸剂、质子泵抑制剂和避免刺激。溃疡和出血可在放疗后数年发生，但剂量小于50Gy的风险约为5%。如果保守治疗失败，可采用福尔马林、凝血或栓塞治疗。
辐射相关的恶心被认为是胃暴露的特异性反应。与上皮作用相反(几周后逐渐增加)，反胃和/或呕吐通常发生在最初几小时或几天，之后可能减轻。其病因被认为是由5-羟色胺-3、5-羟色胺、神经激肽-1和多巴胺等作用于中枢受体的因子释放所致。这些症状通常可以通过止吐药或短暂的放射治疗中断缓解。随着治疗量的减少和每日辐射剂量的降低，出现严重症状的风险就会降低。
在小肠和大肠中，上皮细胞减少、炎症和隐窝脓肿的形成可导致统称为“放射性肠炎”的症状。急性反应在治疗几周后开始，从轻微的排便频率增加，到严重的需要静脉水化的水样腹泻。同时化疗会加重症状(特别是氟嘧啶类药物，如5-氟尿嘧啶和卡培他滨)。伴有活动性炎症性肠病患者的风险可能更高。建议患者避免膳食纤维，包括含有皮、籽和绿叶蔬菜的食物，这些食物可能会加重症状。通常使用止泻药(如洛哌丁胺或苯诺酯/阿托品)，在严重病例中皮下注射奥曲肽，因其抗分泌作有效。
随着治疗范围的增加和照射剂量的增加，晚期放射性肠炎可能会伴随闭塞性动脉炎和纤维化改变(包括溃疡愈合的后遗症)，导致吸收不良、出血和胃肠动力受损。晚期小肠梗阻也可能发生在有或没有放射的盆腔手术的患者;在直肠癌术前放疗和手术的StockholmIII试验中，风险为11%。因此，肠是一个关键的“危险器官”，在放疗计划中应优先规避。对于盆腔恶性肿瘤，膀胱充盈的治疗常用于使肠道远离射线。
接受腹部放疗的患者可能会出现营养不良，尽管放疗在多大程度上起作用尚不清楚。胃手术和RT可能导致铁、钙和内在因素(以及随后的维生素B12)的缺乏。对十二指肠和小肠的影响可能导致胆盐吸收不良和腹泻，这可能是对胆碱的反应。接受大剂量胰腺照射的患者可能需要消化酶替代，并且由于内分泌(胰岛素和c肽)和外分泌(脂肪酶和α-淀粉酶)缺乏，患糖尿病的风险略有增加。
最后，Lu-Dotatate(肽受体放射性核素疗法)最近被批准用于肠道生长抑素受体阳性的神经内分泌肿瘤。全身递送Lu-Dotatate使*性的剂量学评估变得复杂，但在一项3期试验中，主要*性是胃肠道效应(与放疗在肿瘤靶点附近的局部效应一致)。然而，疲劳、脱发和低级别细胞减少也被观察到，可能与全身RT效应一致。
结肠，直肠和肛门
放疗是前列腺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌和肛门癌的重要治疗方法。虽然近端结肠*性是罕见的，但肛门直肠*性是重要的。直肠*性(放射性直肠炎)的症状包括肛门下坠、便频(无大量腹泻)和便急;一些病人可能会持续出现慢性症状。保守治疗包括饮食调整和止泻剂。在直肠癌患者中，症状是由放疗、化疗和手术(如低位切除术)的联合作用引起的，并且在低位肿瘤时更为严重。肛管、括约肌和肛周皮肤也可能在低位直肠癌、肛门癌和外阴癌的治疗中接受显著剂量。急性时，患者可能出现皮肤脱屑，需要支持治疗。晚期肛门*性包括狭窄，根据剂量和基线功能，括约肌功能障碍导致一定程度的大便失禁。在一项前瞻性生活质量研究中，54名使用现代技术治疗的肛门癌患者中，只有10%的患者轻度或中度粪便失禁，而2名患者(基线肿瘤相关尿失禁)因持续性尿失禁最终需要腹部会阴切除术。
宫颈癌和前列腺癌患者在直肠壁的局部区域接受高剂量的放疗，治疗后粘膜变薄和毛细血管扩张导致直肠出血(便血)。患有局部晚期子宫颈癌的妇女接受近距离放射治疗可能会出现直肠阴道瘘，但现代图像引导技术降低了风险。在一项研究中，例宫颈癌放化疗后接受MRI引导的自适应近距离放疗的患者，75Gy直肠剂量的瘘风险为12.5%，而低剂量的仅为0%至2.7%。对于便血，硫胺素灌肠是一种适当的初始干预，通过其对粘膜的保护作用，促进愈合。其他治疗包括福尔马林应用(具有凝固特性)和内镜干预，包括氩等离子凝固。在这些情况下谨慎进行保守治疗，因为积极干预有可能形成医源性瘘管。
泌尿系统
尿道
尿道和膀胱*性是前列腺癌和妇科癌的重要考虑因素。对于前列腺放疗，高剂量的前列腺部尿道是不可避免的，通常会产生轻到中度的急性梗阻性症状，包括排尿困难、夜尿增多、尿频、尿急和血尿。影响是由直接尿路上皮损伤和周围前列腺炎症引起的，类似于良性前列腺增生的表现。症状通常对α1受体拮抗剂(如坦索洛辛)等药物有反应，并在数月后改善。
虽然基线有梗阻性症状患者的*性通常更严重，但RT和全雄激素阻断有时可以改善晚期症状，可能是通过减小前列腺体积。由于尿道狭窄，患者也可以发展为晚期阻塞性症状，这可能需要泌尿外科干预。狭窄可能发生于高剂量放疗(通常5%)或单独前列腺切除术，但在两者都需要的患者中更常见(在一项3期试验中，外科手术和术后放疗分别占10%和18%)。尿失禁也可能发生，这通常是在前列腺切除术后或有经尿道前列腺切除术史的患者发生的梗阻性尿失禁。
膀胱
膀胱*性(辐射性膀胱炎)是通过直接尿路上皮损伤，以及尿括约肌和逼尿肌纤维化和血管缺血的影响而发生的。急性刺激症状包括尿频、尿急、排尿困难和痉挛，可用非那唑吡啶和抗痉挛药(如奥昔布宁)治疗。应排除尿路重叠感染。出血性膀胱炎相对少见，在宫颈癌和前列腺癌患者治疗数年后发生的比例小于5%。治疗方法包括膀胱镜检查和凝块清除或凝血干预。
对于肌浸润性膀胱癌，放化疗是膀胱切除术的一种替代选择。接受同步放化疗保留器官治疗的患者可能会发展为慢性低级别膀胱炎和膀胱顺应性降低。尽量减少膀胱治疗到高剂量降低风险。大多数患者有良好的生活质量。
肾和输尿管
虽然肾脏对辐射敏感(剂量低至10-20Gy)，但考虑到肾脏的平行结构和能够从高剂量放疗中保留部分肾实质的能力，通常可以将*性降到最低。对于骨髓移植、腹部儿童恶性肿瘤，包括肾母细胞瘤和神经母细胞瘤(通常需要肾切除术和化疗)，以及基线肾病患者，辐射肾病仍然相关。肾*性表现为在RT治疗后2年内发生的亚急性肾功能下降。这是由于毛细血管内皮损伤导致进行性肾小球硬化和小管间质纤维化引起的。由放疗引起的输尿管狭窄导致肾盂积水是罕见的，但可以在术中放疗时发生。术中适当的输尿管屏蔽和/或回避足以将风险降到最低。
性别和生殖
女性
在育龄患者中，骨盆内恶性肿瘤的放疗和化疗可能会对生育能力、激素和性发育产生不利影响。由于对发育中的胚胎有致畸的风险，RT几乎总是禁忌在孕妇中使用。将卵巢暴露在低至2至5Gy的剂量下，可导致固定的卵母细胞池和周围产生雌激素和*体酮的卵泡加速衰竭，从而降低生育能力，并导致早期绝经。可以通过胚胎或卵母细胞低温保存来保存生育力。将卵巢手术移位(卵巢固定术)远离照射野(髂骨上方)可以保持生育能力和激素的分泌。
子宫照射会降低成人子宫的大小和功能，血管不足和纤维化改变。这些影响降低了怀孕的可能性，增加了怀孕并发症和低出生体重婴儿的风险。激素替代(促进子宫正常发育)和己酮可可碱和维生素E(减少子宫纤维化)已经进行了研究，但支持疗效的证据有限。
接受盆腔放疗(包括阴道断端和宫颈近距离放疗)的妇女有性功能障碍的风险。阴道润滑受损以及阴道狭窄和缩短(由于阴道上皮萎缩和纤维化)可导致性交困难和性不满。治疗通常限于局部使用雌激素和频繁使用阴道扩张器以保持阴道弹性。在因肛肠恶性肿瘤接受盆腔放疗的女性中，使用阴道扩张器可以帮助观察和减少对阴道前部的剂量，通过减少阴道发生RT相关纤维化的比例，有可能防止狭窄。盆底物理治疗是必要的，以优化这些患者生存期的生活质量的护理。
男性
极低的RT剂量也会损害精子，未成熟的精原细胞对辐射最敏感，其次是精母细胞和精子细胞。由于基因受损的精子受精在理论上有胚胎异常的风险，许多医生建议在盆腔放疗后1或2年内不要怀孕。睾丸剂量6gy可导致永久性不孕，低剂量可导致持续数月至数年的暂时性无精子症。当需要保留生育能力时，建议采用睾丸屏蔽和精子冷冻保存。间质细胞相对抗辐射，20Gy剂量时出现低睾酮血症。
前列腺放疗后可能会出现勃起功能障碍，这是由于对神经血管束和阴茎的影响，尽管评估与年龄相关的变化和使用雄激素剥夺治疗混淆不清。放疗引起的勃起功能障碍在治疗多年后会增加，而前列腺切除术引起的阳痿可能会立即发生，而且通常更严重。治疗选择包括药物治疗、真空装置和阴茎注射/假体。
血液学
肿瘤治疗的血液学影响主要是由于化疗，而局灶放疗的附加效应通常不重要。然而，大量血液和骨髓的照射可能会导致淋巴细胞减少，这与各种癌症放化疗后的不良预后有关。然而，由于淋巴细胞耗尽与激活(通过抗原提呈增加)之间的相互作用，RT具有免疫抑制和免疫刺激的特性，这是当前研究的主要焦点，因为免疫治疗和SBRT都能迅速吸收。造血系统各组成部分的放射敏感性各不相同，淋巴细胞是最敏感的，而循环血小板是最辐射的。红细胞不受RT的显著影响，但骨髓纤维化可导致慢性贫血。尽管有血小板的抗辐射作用，骨髓外造血患者即使在极低剂量的脾照射后也可能发生显著的血小板减少。
癌变
电离辐射对细胞的影响范围从细胞死亡到DNA损伤的完全修复，但伴随染色体异常或突变的亚致死损伤可能导致或倾向于癌症。治疗性照射、诊断性照射和核事故/核弹照射都有致癌的潜力。由于癌症形成的潜伏期较长，这些影响在年轻患者中具有最大的临床意义，他们的组织也迅速增殖，特别容易继发肿瘤。例如，在青春期荷尔蒙增加的情况下，对正在发育的乳房组织进行照射，可能会导致成年和早期乳腺癌发病率增加5到15倍。对儿童和青少年人群的广泛研究也显示，中枢神经系统、唾液腺、软组织(如肉瘤)、甲状腺和皮肤癌症的发病率显著增加。在神经纤维瘤病或Li-Fraumeni症候群等易感遗传疾病的患者中，风险可能特别高。
辐射致癌性似乎是一种“随机”*性，风险随剂量增加而增加。对于实体肿瘤，发病率在暴露后几年到几十年逐步增加，而血液学恶性肿瘤早在2年就出现，5~10年后风险下降。虽然成人第二次癌症风险与随着年龄增长的癌症风险的自然增加相混淆，但那些在照射范围内产生的肿瘤提示了RT相关的恶性肿瘤。宫颈癌的数据表明，与普通人群相比，接受中等剂量的组织的癌症发生率平均相对增加2倍。前列腺癌的数据显示，晚期直肠癌的风险增加了1.7倍。然而，绝对风险增加取决于基线癌症发生率，放疗的生存和/或姑息性益处通常远远超过致癌风险。
结论
巨大的技术进步，包括CT引导和MRI引导的规划、IMRT、粒子治疗和更好的诊断成像，使正常组织剂量和急性和晚期*性风险大幅降低(图3)。尽管如此，对任何器官的过度辐射剂量都可能导致不良但应发病率增加。因此，治疗计划图集、器官剂量/耐受指南以及整个期刊和相关职业都致力于了解辐射*性，以帮助临床医生为患者制定最佳的治疗计划。如果执行不理想，详细的治疗计划就没有好处，而广泛采用的质量保证/改进计划整合了放射治疗师、剂量学家、物理学家和内科医生，以优化工作流程并确保患者安全。在免疫治疗、新手术技术和分级放疗计划的进展背景下，正在进行的工作继续提高对辐射*性的理解。在可能的情况下，我们建议进行放射肿瘤学咨询，以协助诊断和处理RT相关的*性;审查含有器官剂量的RT计划尤其有价值。
校对人：王欢欢
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