近年来，临床医生在肺部感染方面的局部抗菌治疗积累了一定的经验和证据，但抗感染药物经气道应用的适应症和适应药物均有限定，其有效性和安全性也有待评价。本文通过梳理常用下呼吸道局部抗感染药物的相关内容，从局部抗菌药物使用的获益人群、治疗途径和装置的选择、治疗药物选择、治疗药物的用法、不良反应这五个方面，对《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》进行解读。
一、经气道应用抗感染药物的潜在获益人群常为全身用药疗效不满意的难治性肺部感染患者，常存在以下因素：
1.局部解剖因素相关的慢性感染：如囊性纤维化（CF）、非囊性纤维化（non-CF）支气管扩张症及肺囊肿伴感染等；
2.病原微生物导致的慢性持续性感染：如肺结核、非肺结核分枝杆菌病、支气管肺曲霉病、铜绿假单胞菌（PA）等；
3.疾病因素导致全身用药时局部药物浓度难以达到有效治疗浓度：如慢性肺脓肿和支气管肺曲霉菌等；
4.药物特性决定了静脉用药后肺内组织浓度低，提高药物剂量后则不良反应增加，而经气道给药局部药物浓度高、全身吸收少：如氨基糖苷类、多黏菌素类抗菌药物治疗多重耐药菌（MDR）病原体，特别是广泛耐药（XDR）革兰氏阴性杆菌（GNB）所致的呼吸机相关性肺（VAP）；吸入喷他脒预防肺孢子菌肺炎（PJP）等情况。
二、经气道局部抗感染治疗的给药途径分别为雾化吸入、干粉吸入（DPI吸入）、经支气管镜注入四种给药途径。
途径
特点与应用
雾化吸入
振动筛孔雾化器
（1）产生的气溶胶微粒大小较均匀、肺内沉积率高（为起始量的40%~60%）、药物残留少、轻巧方便。
（2）易与呼吸机同步且不会导致吸入药物温度升高。
（3）一次性使用可减小装置污染风险，且储药罐可位于呼吸管路前方，保证吸入药物的剂量，尤其适用于机械通气患者。
射流雾化器
（1）价廉方便，但产生的气溶胶微粒大小欠均匀、肺内沉积率较低（仅为给药剂量的15%左右）。
（2）雾化吸入气流与呼吸机气流易交互干扰或雾化吸入时间过长。
（3）适用于下呼吸道病变或感染、气道分泌物较多，尤其是伴有小气道痉挛倾向、有低氧血症严重气促患者。
超声雾化器
（1）吸入效率介于振动筛孔雾化器和射流雾化器之间（沉积率约为30%~40%）。
（2）超声雾化时容器内药液温度的升高可影响蛋白质或肽类化合物的稳定。
（3）超声雾化释雾量和雾粒较大，不适于合并支气管哮喘等阻塞性肺疾病的患者。
（4）重复使用存在增加污染风险等隐患。
干粉吸入剂（DPI）
（1）与雾化吸入相比，DPI操作更便捷、吸入时间短且吸入外溢少，适于院外用药。
（2）值得注意的是，DPI在老年、虚弱患者因吸气能力不足可影响药物进入下呼吸道。
经气管支气管注入
（1）支气管镜下还能充分吸除病变支气管腔内的脓性分泌物或干酪性坏死物，并可应用冷冻和球囊扩张等介入治疗方法，使阻塞的支气管尽早复通，促进病灶吸收，阻止瘢痕狭窄形成，提高疗效。
Note：颗粒直径对药物沉积位置有直接影响。不同颗粒直径沉积部位不同，为提高治疗效果，应根据疾病种类和患者特点选择药物给药途径。
颗粒直径
沉积部位
＜3μm
50%~60%沉积于肺泡
3~5μm
肺部
5~10μm
口咽部
三、经气道局部应用的抗感染药物
药品
名称
剂型
专用给药装置
适应证
备注
妥布
霉素
注射液
-
雾化吸入辅助治疗支气管及肺部感染
雾化吸入后血药浓度极低
吸入溶液
PARILCPLUS雾化器
6岁及以上CF合并PA感染
(国内未上市）
不含防腐剂,且pH值调为6.0,对气道的刺激较注射液小
浓缩吸入液
-
浓缩雾化液
Tolero雾化器
DPI
Podhaler吸入装置
DPI较吸入溶液肺内沉积率更高，用药快捷，操作更简便
阿米
卡星
脂质体吸入混悬液
Lamira雾化器
难治性MAC肺病
（国内未上市）
该剂型较注射剂型雾化吸入后在肺部的存留和释放时间更长、全身吸收更少
甲磺酸盐多黏菌素E
注射液
-
CF合并PA感染
（国内未上市）
应新鲜配制使用
DPI
Turbospin吸入装置
6岁及以上CF合并PA感染
（国内未上市）
氨曲南
赖氨酸盐吸入剂
Altera雾化器
7岁及以上伴有PA定植的CF（国内未上市）
用赖氨酸配制,避免精氨酸相关的气道炎症反应；须在使用前重新配制
左氧氟沙星
吸入溶液
Zinela雾化器
CF伴慢性PA感染（国内未上市）
异烟肼
注射液
-
雾化吸入治疗肺结核病
扎那
米韦
DPI
Diskhaler吸入装置
成人及12岁以上非重症流行性感冒的治疗
对牛奶过敏的患者应避免使用；不推荐应用于慢性气道疾病患者
两性
霉素B
注射用脱氧胆酸盐两性霉素B
-
雾化吸入或局部注药治疗肺真菌病
喷他脒
注射液
-
磺胺不耐受的PJP高危人群的预防
注：本表所列的是截至年12月国内外已获批经气道局部使用适应证或药品说明书列有相关用法的药物；TOBI：妥布霉素吸入剂；CF：囊性纤维化；PA：铜绿假单胞菌；LAI：吸入用阿米卡星脂质体；MAC：鸟分枝杆菌复合体；DPI:干粉吸入剂；MU：百万国际单位；PJP：肺孢子菌肺炎。
四、常见难治性下呼吸道感染的局部治疗疾病
推荐药物及用法用量
备注
VAP
妥布霉素雾化吸入，mg/次，2次/d
阿米卡星雾化吸入，mg/次，2～3次/d或25mg*Kg-1*次-1，1次/d
甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入，1-2MU/次，2-3次/d
硫酸多黏菌素B雾化吸入2～2.5mgkg1-d1，分2-4次给药，疗程为14d
国内外权威指南推荐雾化吸入联合静脉全身用药治疗XDRGNB所致的下呼吸道感染，最佳剂量和疗程尚无定论。
硫酸多黏菌素B注射液雾化仅有观察性研究数据，必要时酌情使用。
经人工气道震动筛孔雾化方式使药物沉积在肺泡部位的比例较高，适用于VAP。给药前应指导患者深呼吸，让药液充分到达支气管和肺内。
CF支气管扩张症
妥布霉素吸入溶液雾化吸入mg/次,2次/d,3-7个周期；妥布霉素浓缩雾化液雾化吸入mg/次，2次/d；妥布霉素DP14吸/次，2次/d
甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入，1-2MU/次，2次/d
甲磺酸盐多黏菌素EDPI1.67MU/次，2次/d
氨曲南吸入剂雾化吸入75mg/次，3次/d
左氧氟沙星吸入溶液雾化吸入mg/次，2次/d
周期均为28d(即用药28d、停药28d为1周期),总疗程按照推荐周期数或直至无明显获益。
非CF支气管扩张症
妥布霉素雾化吸入,mg/次,2次/d,疗程28d,可延长至6个月；
甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入，1MU/次，2次/d，疗程6个月
国外权威指南推荐用于痰培养PA阳性的稳定期中重度支气管扩张症患者。长期雾化吸入治疗时建议间歇给药。
支气管肺真菌病
侵袭性支气管肺霉菌病:两性霉素B脱氧胆酸盐雾化吸入，用灭菌注射用水溶解成0.2％-0.3％溶液，每次5-10mg，2～3次/d
对于IPA,目前仅有个案报道提示雾化吸入两性霉素B可用于治疗系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的患者。
国内无预防适应证，国外权威指南推荐两性霉素B25mg/d雾化吸入±口服唑类药物，用于预防肺移植、延迟恢复的粒缺患者、造血干细胞移植或其他实体器官移植后患者的肺真菌病。
CPA：两性霉素B脱氧胆酸盐经支气管镜注入曲霉病灶内，起始剂量5mg，溶于10～20ml5％葡萄糖溶液，注射3-5min；随后每日25-50mg，根据空腔大小调整注药体积
对于系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的CPA，可以考虑腔内注射两性霉素B联合全身治疗。
气管、支气管结核
雾化吸入：异烟肼mg＋阿米卡星mg加入20ml生理盐水中，雾化吸入，1-2次/d，10-20min/次，疗程为1～2个月
气管内给药：阿米卡星-mg＋异烟肼-mg，经支气管镜气管内注射，1次/周，一般4-8次：如病灶愈合缓慢，疗程可＞8周
全身联合局部用药治疗气管、支气管结核疗效较明确。
国内专家共识推荐，I-III型及VI型可予结核药雾化吸入或者气管内给药＋支气管镜下介入治疗。
空洞型或耐药性肺结核
支气管内给药:异烟肼注射剂-mg,可联合阿米卡星～mg经支气管镜注入，1次/周，疗程为4-8周；或局部灌注利福平药物凝胶进行介入治疗，每个空洞5-7ml凝胶，1-2次/周，疗程为4-8周
国内专家共识推荐,对于空洞型肺结核全身用药疗效不佳,或者耐药性肺结核空洞长期不闭合者，可考虑在全身治疗的基础上经支气管镜腔内给药。
不推荐利福平粉针剂用于局部治疗，必要时可使用凝胶制剂（未获批上市）。
NTM
肺病
阿米卡星雾化吸入：初始剂量为mg，1次/d，2周后增加到mg/d，如果耐受良好，2周后再增加至-mg/d，2次/d；
阿米卡星脂质混悬液雾化吸入：mg/次，1次/d
用于治疗全身给药存在困难的NTM患者，比如氨基糖苷类药物由于不良反应而有使用禁忌，或是需要长期治疗，以及治疗的目标是改善临床症状而不是治愈疾病时。
流行性感冒
扎那米韦DPI治疗剂量为10mg/次，2次/d，连续5d；预防剂量为5mg/次，2次/d
推荐用于非重症流感的治疗，国内无预防适应证。
PJP
喷他脒雾化吸入：60-mg/次，1次/2周；或-mg/次，1次/月
用于磺胺不耐受的PJP高危入群的预防，无治疗适应证。
注：对于国内未上市的药品以及超说明书用药，应权衡利弊并充分取得患方知情同意后方可使用；备注中概述了国内外推荐情况，以资参考。VAP：呼吸及相关肺炎；MU：百万国际单位；XDR：广泛耐药；GNB：革兰氏阴性菌；CF：囊性纤维化；DPI：粉雾吸入机；PA：铜绿假单胞菌；CPA：慢性肺曲霉病；IPA：急性侵袭性肺曲霉病；MAC：鸟分枝杆菌复合体；NTM：非结核分枝杆菌；PJP：肺孢子菌肺炎。
五、经气道局部抗感染治疗的不良反应不良发应
具体症状
备注
局部
不良反应
（1）口咽刺激和咳嗽
（2）气道痉挛：多见于氨基糖苷类或药物纯度不够
（3）气道上皮细胞*性和重构：如多黏菌素类
（4）味觉异常：如喹诺酮类、妥布霉素、阿米卡星和两性霉素B
（5）超敏反应如嗜酸粒细胞增多或呼吸困难：偶见于妥布霉素和多黏菌素
（1）用药前后应充分评估风险并制定不良反应处理预案；
（2）可低浓度开始逐渐加量以减少局部不良反应；
（3）治疗期间应密切监控，尤其是高龄和肺功能损害者。
全身
不良反应
（1）胃肠道反应：主要见于两性霉素B，表现为恶心、呕吐等
（2）急性肾功能损害：见于妥布霉素、阿米卡星或多黏菌素等
（3）骨关节肌肉不良反应：如使用环丙沙星DPI相关的关节痛、腰背痛及骨关节炎等的发生率升高
（4）由吸入看感染药物导致的肝功能损害少见
（5）其他罕见反应：跟腱炎（环丙沙星DPI）、听力丧失（妥布霉素吸入溶液）、前庭*性（妥布霉素吸入溶液）、发热、疲劳、食欲下降或头痛（氨曲南）等
其发生率和严重程度与多种因素有关：包括药物全身吸收程度、药物本身的不良反应、药物的清除途径及脏器功能或合并用药潜在不良反应叠加效应。
Note：抗感染药物通过气溶胶雾化给药时，部分药物会从喷雾器溢出或经患者呼出到环境中；环境中的低浓度抗感染药物可能会诱导环境菌株产生耐药性。
小结与注射给药相比，抗感染药物在下呼吸道的局部应用直接作用于靶器官，具有起效迅速、疗效佳、全身不良反应少等优势。
对于单一静脉输注抗菌药物无效的患者，辅以雾化吸入是其进一步的治疗选择。
虽目前国内专用制剂较少且存在静脉制剂局部应用、药品配制等争议和问题；但基于现有证据，专家组认为：对于确有吸入抗感染药物治疗指针的患者，不应却步于潜在的耐药风险，但加强耐药菌检测和控制以及相关研究是必要的。
长期吸入的耐药风险高于短期治疗，对于长期吸入治疗的患者可采用间歇或轮换用药策略，以减少耐药菌的出现。
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供稿：袁芳
初审：邓阳
终审：李昕
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来源：湖南省感染性疾病合理用药临床医疗技术示范基地；医院药学部；长沙市抗菌药物临床应用研究所；长沙市抗感染药物工程技术研究中心
参考文献[1]中华医学会《中华结合和呼吸杂志》——成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识
[2]中华医学会——雾化吸入疗法合理用药专家共识（年版）
部分图片来源网络，侵删。
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