作者：中华医学会呼吸病学分会感染学组
引用本文:中华医学会呼吸病学分会感染学组.成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,,44(4):-.DOI:10./cma.j.cn--.
摘要
近年来，局部抗菌治疗在耐药菌肺部感染、慢性肺部感染等领域积累了一定的经验和证据，但抗感染药物经气道应用的适应证和适用药物均有限定，其有效性和安全性也有待评价；与此同时，国内专用制剂较少且存在静脉制剂局部应用、药品配制等争议和问题。本共识在梳理常用下呼吸道局部抗感染药物的适应证、特性、用法和注意事项的基础上，提出成人经气道局部抗感染治疗的指征、药物和用法，为规范经气道应用抗感染药物提供指导意见。
在现代医学实践中，经气道局部应用抗感染药物可追溯到20世纪50年代雾化吸入抗菌药物治疗肺囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）合并感染，其后有气管内滴入药物治疗空洞性肺结核和肺脓肿［1］。随着新药的上市，肺结核和肺脓肿等疾病全身性治疗的效果显著提升，加之雾化吸入时药物多沉积在气道而非肺内感染部位、缺乏局部用药的专用制剂或诱导产生耐药菌等担忧，雾化吸入抗菌治疗不再被认可。近年来随着多重耐药（multi-drugresistant，MDR）菌感染和慢性感染等的增多，局部应用抗感染药物再次获得重视；与此同时，陆续有雾化溶液、干粉吸入剂（drypowderinhaler，DPI）等专用剂型上市。尽管经气道应用抗感染药物已积累了一定的证据和经验，但已有的研究大多存在观察人群、给药途径及用药方案差异大等缺陷，其有效性和安全性有待评价；同时，国内因专用制剂较少且存在静脉制剂局部应用和药品配制等争议和问题。为了规范成人下呼吸道局部抗感染治疗的临床实践，中华医学会呼吸病学分会感染学组组织专家制定了本共识，对相关药物、适应证、用法和注意事项进行了评价，对处于研究阶段和已在国外上市的药物也进行了简要介绍。本共识以临床研究证据为基础，经感染学组委员讨论后形成统一意见，并广泛征求相关领域专家的意见，经过多次修改，最终定稿。由于目前该领域尚多处于探索阶段，本共识未制定推荐等级和证据级别。共识概要
经气道局部抗感染治疗的给药途径包括雾化吸入、干粉吸入和经支气管镜注入，其潜在获益人群为全身用药疗效不满意的难治性肺部感染患者，常存在以下因素：（1）局部解剖因素相关的慢性感染，如CF、非CF支气管扩张症及肺囊肿伴感染等［2,3］；（2）肺结核、非结核分枝杆菌病、支气管肺曲霉病、铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa，PA）等病原微生物导致的慢性持续性感染［4,5,6］；（3）疾病因素导致全身用药时局部药物浓度难以达到有效治疗浓度，如慢性肺脓肿和支气管肺曲霉病等［4,5］；（4）药物特性决定了静脉用药后肺内组织浓度低，提高药物剂量后则不良反应增加，而经气道给药局部药物浓度高、全身吸收少，如氨基糖苷类、多黏菌素类药物治疗MDR病原体，特别是广泛耐药（extensivelydrug-resistant，XDR）革兰阴性杆菌（Gram-negativebacilli，GNB）所致的呼吸机相关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）［7］、吸入喷他咪预防肺孢子菌肺炎（Pneumocystisjirovecipneumonia，PJP）等［8］。此外，扎那米韦仅有DPI剂型，用于流行性感冒（简称“流感”）的预防和治疗［9］。常用药物及相关用法见表1和表2。常见的难治性下呼吸道感染局部治疗推荐意见如下：（1）VAP：对于MDRGNB所致的VAP，如果致病菌仅对氨基糖苷类药物或多黏菌素等抗感染药物敏感，而又由于剂量相关的*性反应无法通过增加这些药物的全身剂量来确保抗感染疗效时，可考虑在全身抗感染药物治疗的基础上辅助性吸入此类抗感染药物。应使用合适的雾化装置，根据患者的病理生理特点设置适当的吸氧浓度和通气模式。不推荐雾化吸入抗感染药物经验性治疗VAP。（2）非CF支气管扩张症：对痰培养PA阳性的稳定期中重度非CF支气管扩张症患者，推荐妥布霉素雾化吸入治疗，长期雾化吸入治疗时建议间歇给药。也可应用甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入。暂不推荐使用吸入喹诺酮类治疗非CF支气管扩张症。（3）慢性肺曲霉病：对于全身抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的CPA患者，可考虑联合病灶空腔内注射两性霉素B。（4）急性支气管肺曲霉病：对于实体器官（肺、心脏）或造血干细胞移植受者、血液系统恶性肿瘤、粒细胞缺乏患者，可雾化吸入两性霉素B预防肺部真菌病。（5）气管、支气管结核：活动性气管、支气管结核可在化疗强化期同时进行雾化吸入治疗，在支气管镜介入治疗时行镜下灌注治疗，常用药物为异烟肼和阿米卡星。（6）空洞性或者耐药性肺结核：空洞或耐药性肺结核如全身化疗疗效不佳，可尝试加用支气管镜下灌注异烟肼、阿米卡星或利福平治疗。（7）流感：吸入扎那米韦推荐用于非重症流感的治疗和流感并发症高风险以及未经有效疫苗接种者的预防。（8）肺移植预防性治疗：对于肺移植术后患者，可根据已知或可能的供体和受体的致病微生物种类以及时间窗，预防性局部使用抗感染药物。（9）PJP：吸入喷他脒推荐用于磺胺不耐受的PJP感染高危人群的预防。使用前建议吸入支气管舒张剂，并戒烟。（10）非结核分枝杆菌（non-tuberculousMycobacteria，NTM）肺病：在NTM的治疗中，雾化吸入阿米卡星可用于全身给药存在困难者、需要长期治疗者及治疗目标是改善临床症状而不是治愈疾病时。气管支气管局部用药后可能会出现咳嗽、喘息、咯血、原有肺部基础疾病加重甚至死亡等不良事件，用药前应充分评估风险；可从低浓度开始逐渐加量以减少局部不良反应；治疗期间应密切监测。此外，药物经气道黏膜吸收后或可增加全身不良反应，需加以观察。一、经气道局部应用的抗感染药物
（一）抗菌药物
已取得经气道局部使用适应证或药品说明书列有相关用法的药物见表1，已有临床研究依据、列入指南或共识的超说明书用药及其推荐情况见表2。1.氨基糖苷类：用于下呼吸道局部抗菌治疗的氨基糖苷类药物均有静脉给药肺组织穿透性较差、吸入后肺泡上皮衬液（epithelialliningfluid，ELF）浓度高而全身暴露低的特点［10,11］。硫酸妥布霉素注射液说明书中列有雾化吸入给药途径，用于医院获得性肺炎（hospital-acquiredpneumonia，HAP）或VAP［7，12］。雾化吸入妥布霉素溶液mg（60mg/ml）后30min，血药浓度极低甚至测不出，而4和12h后肺组织浓度仍可达5.57和3.61μg/g［11］。妥布霉素吸入剂型在国外上市的适应证均为6岁及以上CF合并PA感染［13］。硫酸阿米卡星注射液雾化吸入用于联合静脉给药治疗XDRGNB所致的HAP或VAP，但国内说明书中尚无雾化吸入给药途径［7，12］；此外，阿米卡星注射液气道内给药是支气管结核的常规局部治疗方法，也是综合治疗的重要组成部分［6］。雾化吸入阿米卡星注射液后的吸收分数仅为10%~13%［10］。机械通气患者采用专用肺部药物传送系统（pulmonarydrugdeliverysystem，PDDS）雾化吸入阿米卡星（mg/次，2次/d）后，ELF药物浓度中位数为mg/L，显著高于静脉应用阿米卡星（25~30mg·kg-1·d-1）后测得的ELF药物浓度，而血清中位Cmax仅为0.85mg/L［10］。阿米卡星脂质体吸入混悬液（liposomalamikacinforinhalation，LAI）已被批准用于鸟分枝杆菌复合体（Mycobacteriumavium