第一节男性不育症的定义
男性不育症是指育龄夫妻，有正常性生活且未采取避孕措施，由男方因素导致女方在一年内未能自然受孕。
男性不育症分为原发性不育和继发性不育。原发性不育是指男子从未使女性受孕；继发性不育是指男子曾有使女性受孕史。
不孕不育的发病率约15%，男女因素各占一半。
第二节男性不育症的病因
男性不育症是由多种疾病和/或因素造成的结果，通常根据疾病和因素干扰或影响生殖环节的不同，分为睾丸前、睾丸和睾丸后三个因素，病因不明的称为特发性男性不育。
一、睾丸前因素
该类患者生育功能的损害主要系下丘脑、垂体疾病等因素所致。
1、下丘脑疾病
（1）原发性低促性腺激素型性腺功能减退综合征
由于下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）分泌障碍，导致促性腺激素分泌减少而继发性腺功能减退，导致睾丸生精功能障碍。常见的如卡尔曼氏综合征（Kallmann’ssyndrome），本病于年由Kallmann报告，病变部位在下丘脑伴嗅觉障碍或减退。
（2）选择性*体生成素（LH）缺乏症
该病又称生殖性无睾症，罕见，临床表现为不同程度的雄性化和男乳女性化的类无睾体征，患者睾丸大小正常或略大，精液量少，偶见少许精子。镜下可见成熟的生精上皮，但间质细胞（Leydigcell）少见，血清激素检查LH缺乏。
（3）选择性卵泡刺激素（FSH）缺乏症
该病极为罕见，垂体FSH分泌不足，而LH正常，患者临床表现为有正常的男性性征和睾丸体积，但表现为无精子症或重度少精子症。
（4）先天性低促性腺激素综合征
继发于数种综合征的性腺功能低下，如Prader-Willi综合征和Laurence-Moon-Bardet-Biedl综合征。
2、垂体疾病
（1）垂体功能不足
由于肿瘤、感染、梗死、手术、放射、浸润和肉芽肿性病变等影响垂体功能所致，表现为血睾酮水平低下伴促性腺激素低下或正常偏低。全垂体功能障碍者，同时还伴有血清皮质类固醇低下，血FSH和生长激素水平低下。
（2）高泌乳素血症
原发性高泌乳素血症常见于垂体腺瘤。泌乳素过高会引起FSH、LH和睾酮降低，导致生精障碍和性欲丧失、ED、溢乳、男性乳腺增生，有时还伴有其他激素代谢紊乱。
3、内源性或外源性激素异常
（1）雄激素和/或雌激素过多
雄激素过多见于口服类固醇激素、先天性肾上腺增生、有内分泌功能的肾上腺肿瘤或睾丸间质细胞肿瘤。而雌激素过多常见于过度肥胖、肝功能不全等。此外，还与一些能分泌雌激素的肿瘤如肾上腺皮质肿瘤等有关。
（2）糖皮质激素过多
过多的糖皮质激素能抑制LH的分泌，导致精子发生、成熟障碍。多见于库欣综合征（Cushing’ssyndrome）或医源性摄入增加。
（3）甲状腺功能亢进或减退
甲状腺功能的异常主要通过垂体影响生精，甲亢或甲低可改变下丘脑激素的分泌和雌/雄激素比值，影响精子的发生与成熟。
二、睾丸因素
（一）先天性异常
1、染色体或基因异常
遗传学异常是临床上导致男性不育症的重要因素。包括染色体核型异常、Y染色体微缺失、基因突变异常以及精子染色质异常等。
（1）Klinefelter综合征，也称克氏综合征，常见核型为47，XXY，占80%~85%，嵌合体(47，XXY/46，XY)约占15%，其余为48，XXXY、49，XXXXY等，其表型随着X染色体数目的增加而加重。患者通常身材高大(与父母相比)，第二性征发育异常、睾丸体积小、激素检查FSH、LH明显升高，睾酮稍低或者正常，伴有不育。
（2）Y染色体微缺失。Y染色体长臂上存在控制精子发生的基因，称为无精子因子（azoospermiafactor，AZF）；在无精子症和少精子症的患者中，AZF缺失者约占3%～29%，发生率仅次于Klinefelter综合征，是居于第二位的遗传因素。
（3）XYY综合征。患者通常身材高大，智力正常或轻度低下，性格孤僻，易发生攻击行为，生育力正常至无精子症均可发生。47，XYY理论上可形成4种类型的精子(X、Y、YY、XY)，但实际上异常核型精子比例很低。
（4）XX男性综合征（又称性倒错综合征）。该病是由于Y染色体上睾丸决定区基因（SRY）在减数分裂时易位到了X染色体或其他染色体，但控制生精的基因（AZF）仍在Y染色体，因此导致无精子症。
（5）Noonan综合征（Noonansyndrome）。又称男性Turner综合征，染色体核型大部分为正常46，XY，少数为45,X0或嵌合型（45,X0/46,XY）。
2、隐睾
隐睾是小儿常见的泌尿生殖系统先天性畸形，早产儿隐睾发病率约30%，新生儿为3.4%～5.8%，1岁时约0.66%，成人为0.3%。
（二）睾丸炎
青春期后的流行性腮腺炎30%合并睾丸炎，常为单侧，双侧发病率为10%～30%，睾丸萎缩是病*性睾丸炎最常见的严重后果，但它较少见于细菌感染。
（三）睾丸损伤
睾丸损伤，除导致睾丸萎缩外，还可激发异常免疫反应，两者均可导致不育；睾丸血管的医源性损伤也会导致不育。睾丸扭转可引起睾丸缺血性损伤。
（四）精索静脉曲张
在不育症患者中的发病率近40%。精索静脉曲张引起不育往往包含多种因素综合作用的结果。
三、睾丸后因素
睾丸后因素造成的不育症可以分为梗阻因素、性功能相关因素以及精子成熟相关因素。
（一）梗阻因素
输精管道梗阻是男性不育的重要病因之一，梗阻性无精子症在男性不育患者中约7%～10%。梗阻的分类通常是根据患者梗阻的部位来分类。常见的包括附睾梗阻、输精管梗阻、射精管梗阻。还有比较难以诊断的睾丸内梗阻。
1、附睾梗阻
附睾梗阻是造成梗阻性无精子症的最常见病因，30-67%的无精子症由附睾梗阻造成。多数附睾梗阻病因不清，少数病因明确，包括先天性因素和继发性因素。引起附睾梗阻的先天性因素主要为囊性纤维化（Cysticfibrosis,CF）、扬氏综合征（Yongsyndrome，慢性鼻窦炎、支气管扩张和梗阻性无精子症）等。此类患者常由于浓缩物质阻塞附睾而表现为无精子症，外科重建效果差，不建议手术治疗。附睾炎是造成继发附睾梗阻的常见原因。输精管梗阻引起的继发附睾梗阻也较常见，如输精管结扎后附睾梗阻。
2、输精管梗阻（缺如）
输精管梗阻常见于输精管结扎术后、儿时双侧腹股沟处手术（疝修补、鞘膜积液手术等）。少部分也可能继发于各类感染。输精管缺如是一类特殊的输精管梗阻，目前的研究认为与CFTR基因突变相关。
3、射精管梗阻
约占无精子症病因的5%，可以由先天性的沃尔夫管囊肿（Wolffianductcyst）、苗勒管囊肿（Mullerianductcyst）或炎症导致射精管口阻塞。还有部分医源性因素。
（二）性功能相关因素
性欲减退、ED、射精功能障碍是不育症的原因，除部分器质性原因外，大部分通过性咨询和药物治疗可以治愈；尿道下裂等解剖学异常由于射出精液距宫颈过远可导致不育；糖尿病、膀胱尿道炎症、膀胱颈部肌肉异常、尿道下裂、手术或外伤损伤神经也可导致不射精或逆行射精；不良的性习惯如性交过频繁、应用兴奋剂、润滑剂等也会影响生育。
(三)精子成熟相关因素
1、纤毛不动综合征
该病是由于精子运动器或轴突异常而导致其运动力的降低或丧失，从而导致生育障碍。
2、成熟障碍
常见于输精管结扎再通后。由于结扎后附睾管内长期高压损伤了附睾功能，再通后精子通过附睾时未获得正常的成熟和运动能力，因此活力低下，但精子数目可以正常。
四、特发性病因
特发性不育是指男性不育症找不到明确病因者，其影响生殖的环节可能涉及到睾丸前、睾丸本身、睾丸后的一个或多个环节。目前倾向与遗传或环境因素等相关。
第三节男性不育症的诊断
一、诊断方法
（一）病史
病史采集和病历书写应当客观、真实、准确、及时、完整，符合《病历书写基本规范》。
1、主诉及现病史
（1）男性不育症主诉主要包括：未避孕未育XX年（月）。
（2）婚育史：需要了解结婚或同居时间，尝试怀孕的时间；应详细了解配偶的既往生育史。
（3）性生活史：需要了解性生活频率、勃起功能、射精情况。初步了解是否为性功能障碍导致的不育。
（4）生育力检测及治疗史：要详细询问既往不育相关的检查和治疗情况，尤其是精液的情况。了解患者曾经的治疗手段、治疗时间以及治疗效果。
2、既往史
主要包括生长发育史、过去疾病史、传染病史、用药史等。要重点询问与生育相关的疾病和因素，主要包括腮腺炎、附睾炎、睾丸炎等泌尿生殖器官感染史、手术外伤史、内分泌病史等可能影响睾丸生精功能、性功能和附属性腺功能的疾病、因素。同时要了解有无化疗、放疗以及应用影响生育的药物等情况。
3、家族史、遗传性疾病史
父母有无近亲结婚，有无遗传性疾病史，母亲生育情况以及兄妹健康、生育情况等。应充分了解有无影响优生优育的家族性遗传因素；必要时描绘出家族系图。
（二）体格检查
1、全身检查：重点应注意体型及第二性征。
重点了解体毛分布情况以及有无男性乳房发育等表现，应特别注意腹股沟区域是否有疤痕。
2、生殖系统检查：
应注意有无阴茎畸形，阴茎检查时应注意有无尿道下裂、尿道上裂、尿道外口狭窄等可能妨碍性交或阴道内射精的疾病。
检查阴囊时应注意睾丸及附睾的位置、质地、大小，有无压痛、肿块及鞘膜积液。输精管检查时应注意有无缺如、增粗、结节或者触痛。有无精索静脉曲张及其程度。
3、其他检查：
射精功能障碍的患者，可进行以下检查以排除神经系统疾病：球海绵体肌反射等。必要时参考ED、PE指南。
（三）辅助检查
1、推荐检查项目
（1）精液分析
精液检查结果的分析推荐参照《WHO人类精液及精子-宫颈粘液相互作用实验室检验手册》第五版（或第四版）进行（表1，表2），如第一次精液分析结果正常，通常无需进行第二次分析，精液分析结果必须与临床检查相印证。如再次精液分析结果与第一次相差显著，则需进行第三次精液分析。无精子症诊断要特别慎重，至少要进行3次以上严格的精液采集和检查，且所有显微镜检查未见精子的精液标本都应离心确定沉渣中无精子。
表1精液特性的参考值下限（第5百分位数，95%可信区间）根据《WHO人类精液及精子-宫颈粘液相互作用实验室检验手册》第5版
表2各种精液状态的诊断名称
*应该总是优先考虑精子总数，因为精子总数优于精子浓度
（2）生殖内分泌激素检查
建议上午10点前空腹血液检测。常用的生殖内分泌激素指标有睾酮（T）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、*体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）等。
（3）生殖系统超声检查
生殖系统超声检测包括阴囊超声及经直肠超声。
阴囊超声主要检测双侧睾丸、附睾、精索静脉及近端输精管。通过测量睾丸上下径、左右径、前后径，并使用公式校正后计算睾丸体积（体积=睾丸上下径×左右径×前后径×0.71）。
经直肠超声主要针对前列腺、精囊、输精管和射精管进行检查。
2、可选择检查项目
根据病史、体格检查、以及精液分析等检查结果，可选择下列有关检查：
（1）精浆生化检查
精浆生化常用指标包括果糖、中性α-葡糖苷酶、酸性磷酸酶、锌和弹性蛋白酶等，重点了解果糖、中性α-葡糖苷酶的含量，对不育的诊断及外科治疗有指导意义。果糖浓度的测定可以反映精囊腺的分泌功能，果糖浓度降低时亦可见于射精管梗阻、双侧输精管先天性缺如、精囊发育不全、不完全逆行射精和雄激素缺乏等。中性α-葡糖苷酶活性高低反映附睾分泌功能，附睾管梗阻时可出现降低。
（2）男性生殖遗传学检查
与男性不育相关的遗传学检查主要包括染色体核型、Y染色体微缺失、基因突变、基因多态性、基因芯片等方法。其中Y染色体微缺失推荐以下8个位点，包含位点AZFa：sY84,sY86、AZFb：sY,sY、AZFc：sY,sY、AZFd：sY,sY，不同位点的缺失其临床意义不同。
（3）精子DNA完整性检查
精子DNA的完整性是父系遗传信息传递给子代的前提。精子DNA完整性异常会严重影响到精子受精、受精后原核形成，并可能导致流产。临床常用精子DNA碎片指数（DNAFragmentIndex,DFI）来评价精子DNA的完整性。精子DFI升高可造成配偶不孕、反复流产、胎停育等，也是宫腔内人工授精（IUI）、IVF/ICSI成功率的影响因素，对上述患者建议常规筛查。目前常用的为基于流式细胞术的染色质结构分析方法来检测DFI。
（4）生殖道相关支原体、衣原体等病原微生物检测
对于精液参数异常患者及不明原因不育者，尤其是精液白细胞增多、合并尿道分泌物的患者应进行支原体、衣原体等病原微生物检测。RNA检测技术因其灵敏度高、特异性强、更准确地判定疗效等特点，更适于生殖道常见病原微生物的检测。
（5）精子存活率检测
主要用于反映不活动精子中活精子所占比例，可用染色排除法或低渗肿胀实验来鉴定。前者多为伊红染色，后者主要是精子低渗肿胀试验。
（6）射精后尿液离心检查
主要针对无精液或精液量少者，根据射精后尿液离心检查是否找到精子，可以辅助诊断逆行射精或部分逆行射精。
（7）抗精子抗体（AsAb）检测
对于不明原因不育、精子大量特异性凝集、性交后试验异常等情况，可进行抗精子抗体检测。临床上检测精子表面结合抗体是诊断自身免疫性不育的特异性方法。
（8）睾丸活检
睾丸活检是无精子症中常用的诊断方法。对于条件具备的单位可以同时冷冻保存精子或睾丸组织，以备将来应用于辅助生殖技术。拟行输精管附睾吻合手术的患者，术前不推荐睾丸/附睾活检。常用的睾丸活检方法：睾丸切开活检术（testicularspermextraction，TESE）、经皮睾丸穿刺活检术（testicularspermaspiration，TESA）、睾丸细针精子抽吸术（fine-needleaspiration，FNA）。目前不推荐附睾穿刺活检（epididymalspermaspiration，PESA）。
（9）其他：
包括：精子-宫颈粘液体内（外）试验、盆腔MRI影像学检查等。
二、诊断流程
根据患者的病史、生殖腺*素接触情况、体格检查以及辅助检查结果等，明确发病部位（睾丸前、睾丸、睾丸后），按照诊断流程可以得出初步诊断（详见附录1、附录2、附录3）。
延伸阅读-指南共识：
《中国男性性功能障碍诊断治疗指南》第一章
《中国男性性功能障碍诊断治疗指南》第二章（上）
《中国男性性功能障碍诊断治疗指南》第二章（下）
《中国男性性功能障碍诊断治疗指南》第三章（上）
《中国男性性功能障碍诊断治疗指南》第三章（下）
《中国男性性功能障碍诊断治疗指南》第四章
｜男性生殖遗传学检查专家共识｜
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