上海儿童医学中心
肺静脉狭窄(pulmonaryveinstenosis，PVS)是一种导致肺外静脉进行性狭窄的罕见疾病。PVS在儿童和成人中都有报道，其反复发作会导致肺高压（pulmonaryhypertension，PH）、右心室衰竭和死亡。儿童和成人PVS的多种病因已被描述。本文就儿童腔内PVS作一综述。腔内PVS的发病率估计在0.%至0.03%之间。它与早产、支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎、Smith-Lemli-Opitz综合征和唐氏综合征有关。心导管和肺静脉造影是诊断和解剖描述的金标准。另一些影像学方法包括磁共振成像、胸部断层扫描和经食管超声心动图，正在越来越多地被应用。儿童PVS的死亡率约为50%。死亡的预测因素包括：≥3根肺静脉受累、双侧肺静脉受累、婴儿期发病、肺动脉压升高或肺动脉收缩压/主动脉收缩压比值升高、右室功能不全、术后再狭窄、远端/上游病变、疾病进展到以前未受累的肺静脉。治疗方法包括经导管肺静脉扩张，有或无支架、手术干预、内科治疗，在某些情况下，治疗方法还包括肺移植。PVS的心导管检查包括全面的血流动力学和肺静脉解剖学评估，以及治疗性的经导管介入治疗。外科策略也有几种，目前最常用的是无缝合修补术，但在某些情况下也可以使用补片静脉成形术、动脉内膜切除术、静脉开口切除和再植入术。药物治疗，如甲磺酸伊马替尼和贝伐单抗正越来越多地用于抑制PVS患者的肌成纤维细胞增殖。肺移植已被用作终末期难治性PVS的替代治疗。然而，尽管治疗方法在创新，PVS的发病率和死亡率仍然很高。目前，首选的治疗策略是对疾病进展频繁再评估，以指导导管治疗和手术干预，并结合药物治疗。(ANESTHANAGG；：27-40)。
肺静脉狭窄(PVS)是一种导致肺外静脉进行性狭窄的罕见疾病。PVS在儿童和成人中都有报道，其反复发作会导致肺高压(PH)、右心室衰竭和死亡。儿童和成人PVS的多种病因已被描述。成人PVS比儿童罕见，据报道与纵隔浸润有关。成人PVS是由于管腔外压迫伴淋巴结肿大和肉芽肿性结节病，与结核相关的纤维性纵隔炎（可能导致侵袭和阻塞），以及可能导致直接压迫或浸润的侵袭性肿瘤所致。像经导管治疗房颤并发症一样，使用射频和冷冻消融技术处理肺静脉开口及周围在成人治疗PVS已有报道。儿童PVS以腔内PVS、术后梗阻和解剖梗阻为特征(图1)。本文的目的是回顾儿科患者腔内PVS的发病率、病因、诊断和治疗方法。
图1.PVS的病因。本文的重点是腔内PVS。ASD代表房间隔缺损；CHD，先天性心脏病；HLHS，左心发育不良综合征；PDA，动脉导管未闭；PVS，肺静脉狭窄；TAPV，完全性肺静脉畸形。
发病率
儿童腔内PVS的确切发病率很难确定，很大程度上是因为大多数中心每年约有2-3例病例，越来越多的病例被转到大型中心进行高级治疗和管理，而且没有正式的病例登记。尽管如此，据报道其发病率为0.%-0.03%。真正的发病率无疑高于目前的估计，因为随着人们对疾病认识的提高和更好的影像学诊断手段的使用，现在腔内PVS的诊断有所提高。此外，超早产儿(孕26周前出生的新生儿)存活率的提高也导致了更多婴儿罹患原发性PVS的风险。与儿童先天性心脏病相关的腔内PVS最常发生在完全性肺静脉异位引流(TAPVC)手术之后，但也发生在其它类型的先天性心脏病手术之后。TAPVC修补术后的腔内PVS发生在单个肺静脉，与梗阻病因不同，它是由于共汇与左房吻合口间手术疤痕所致。
形态学和病因学
年，Reye首先描述了原发性PVS，随后很快认为PVS是一种病情不断进展的疾病。神经增生过程伴随着肺静脉内膜扩张和血管腔进行性闭塞的是所有类型的小儿腔内PVS的主要病理过程。肺静脉壁内成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖，以及基质沉积导致内膜明显增厚被认为是原发性PVS的致病病变，见于既往有外科手术或经导管行肺静脉操作的儿童。与这些观察结果一致，通过在新生仔猪模型中手术环扎左心房(LA)交界处的肺静脉诱发远端PVS，结果导致弥漫性纤维化并蔓延到上游肺静脉。这些肌成纤维细胞表达多种酪氨酸受体激酶，包括血管内皮生长因子，这也与内膜增生的过程一致。最后，PVS在组织学上与心内膜弹力纤维增生相似，这提示原发性PVS可能是引起心内膜弹力纤维增生的相同增生过程的心外表现。用化疗药物抑制这些增殖过程已成为药物治疗儿童PVS药物治疗的基础。在心脏发育的后期，肺总静脉异常汇入左心房，至少是出生时就存在PVS的部分原因，但不一定能被诊断。沿着发育谱发展，这将导致各种形式的完全性和部分性肺静脉异常回流的发展。左房出口不能与肺静脉丛连接会导致肺静脉与全身部分静脉系统的连接持续存在。与胚胎学机制相一致的是，在这部分患者中，间隔缺损和动脉导管未闭的发生率很高(88%)。血流从狭窄静脉肺段引流到通畅静脉肺段的再分布可能增加非狭窄静脉中的流量和剪切力，从而促进局部内皮细胞激活、内皮间质转化和病变在非梗阻静脉中蔓延。
同样，PVS与较大左向右分流性先天性心脏病有明显相关性，这表明通过肺静脉的血流量的增加可能是PVS的另一个危险因素。左位心病人的左肺静脉似乎容易狭窄，可能的机制是由于其左心房前部与主动脉后部和脊柱之间的左侧静脉受压，如果存在动脉导管未闭，则优先将更多的血液输送到左肺。
对原发性和术后PVS患儿肺组织标本的大量的病理分析表明，虽然基本上所有患者都表现出典型的肺外静脉纤维粘液样内膜增厚，但肺内的组织学与慢性肺静脉压力升高相一致。肺内大静脉和肺动脉的肌化和小动脉重塑是慢性肺动脉高压的特征。在四分之一的患者中发现了慢性肺动脉高压导致的动脉内膜纤维化。这种变化以前在年龄较大的儿童中也有报道，这些患儿患有与左房引流梗阻相关的病变，如二尖瓣狭窄和三房心。
相关并发症
早产和支气管肺发育不良(BPD)是早产儿易患的疾病，两者都与腔内PVS的发生有关。机械通气和机械通气时间是BPD发生和出生后PVS发生的重要危险因素。BPD的特点是肺泡结构简化，肺动静脉床的病理性血管生长和重塑。有人认为，部分由血管内皮生长因子介导的导致BPD的相同过程可能与出生后发生PVS有关。
表观遗传因素和环境因素在PVS的发生发展中起重要作用。在双胞胎妊娠中，典型的早产双胞胎中只有一人被诊断为PVS，而早产儿的PVS的诊断年龄中位数为5-7个月，尽管出生后不久进行了多次超声心动图检查，但此后均未显示PVS，这一观察结果支持了这一点。早产儿，特别是有宫内生长受限的早产儿，舒张期肺静脉流入左心房障碍也可能是PVS的易感因素。据推测，相对发育不良的心肌不能迅速适应与胎盘血流中断和返回左心的肺血增加相关的容量负荷。此外，PVS患者中早产儿视网膜病变发生率也较高。早产儿视网膜病变是由于部分血管内皮生长因子介导的血管发育紊乱的另一情况。
诊断为PVS的早产儿坏死性小肠结肠炎(NEC)的发病率增加。虽然早产本身是NEC最常见的危险因素，但据推测，肺静脉和内脏血管的共同胚胎起源可能在这种联系中起作用，因为肺静脉最初是由前肠的内脏胸膜中胚层的血管生长发育而来的。特别是，有人认为与NEC明显相关的肠上皮细胞炎症反应在PVC的发生中起到一定的作用，可能通过血管内皮生长因子导致病理性血管生长。
尽管PVS与多种综合征有关，但它与Smith-Lemli-Opitz综合征(SLOS)和唐氏综合征的关系值得进一步讨论。SLOS是一种胆固醇代谢紊乱的常染色体隐性遗传病，似乎与PVS的高发病率有关。对于SLOS患者，即使既往超声心动图检查正常，当出现不明原因的呼吸窘迫或生长不良时应行超声心动图检查是否有PVS。对于2-3月龄的SLOS患儿，即使没有PVS的症状，也应该考虑再次行超声心动图检查。唐氏综合征患者的PVS进展似乎比其他儿童更快。这特别成问题，因为当肺血管床暴露在刺激性环境(如明显的左向右心脏分流)时，唐氏综合症儿童的肺动脉高压进展比非唐氏综合症儿童更快。在唐氏综合征儿童中，非心源性原因如肺血管异常，肺发育不良，肺泡数目减少，中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停导致的夜间低氧血症、反复出现胃食管反流伴肺误吸和反复肺炎等，均会导致肺动脉高压的快速发展。因此，患有PVS的唐氏综合征儿童的死亡率似乎比非唐氏综合征儿童更高。
诊断和影像学检查
虽然心导管检查和肺静脉造影仍然是儿童PVS诊断和解剖描述的金标准，但其他影像学手段正在越来越多地被使用。表1详细总结了每种方法的相对优缺点。由于这些成像技术单独或联合使用可以提供与肺静脉造影类似的PVS严重程度的系列评估，因此心导管术越来越多地计划用于PVS导管治疗。
表1影像学检查
缩写：2D，2维；3D，3维；CT，计算机断层扫描；MR，磁共振；PV，肺静脉；TEE，经食道超声心动图；TTE，经胸超声心动图。
以前未被诊断为PVS的儿童通常会出现呼吸窘迫，表现为呼吸急促、呼吸做功增加、动脉血氧饱和度降低，在最严重的情况下，出现与肺动脉高压相关的右心衰竭的症状和体征。典型的胸片表现为间质扩张所致的间质混浊，液体渗入肺泡腔所致的磨玻璃样混浊（可见于其他原因所致的肺水肿），以及与间质内潜在的静脉充血相关的慢性改变所致的网状混浊。PVS患者胸片的一个独特特征是，由于静脉引流受阻而引起的肺段变化分布不均一。
当怀疑PVS时，经胸超声心动图(TTE)通常是首选的诊断方法。超声心动图可以在肺静脉进入左心房时对其进行二维(平面)可视化，并可显示非常短的心外静脉段。由于婴幼儿有良好的透声窗和观察心脏结构所需的较浅的穿透深度，因此可以使用高频探头(8MHz和12MHz)，从而获得良好的图像质量。尽管进行了可视化，获取全部4根肺静脉的彩色血流图像在技术上有一定要求。此外，将连续波和脉冲波多普勒超声束平行于静脉血流以获取频谱速度图像，从而确定狭窄处的压差可能更加困难。必须对每个肺静脉进行可视化检查，并接受多普勒检查，以排除PVS的诊断。对于婴幼儿，通常需要镇静/麻醉下才能获得高质量的图像。
多普勒血流速度超过1.5-1.6米/秒，平均压差大于3、4或5毫米汞柱，传统上被用来定义是否存在PVS。表2总结了最近制定的更全面的PVS严重程度分级方案。渐进性PVS的彩色血流图和脉冲波多普勒血流图如图2所示。狭窄的肺静脉在彩色多普勒检查时表现为湍流(“彩色马赛克”)血流模式。随着静脉狭窄程度的加重，脉冲波多普勒检查可以看到湍流型、连续型、非相流型模式中平均流速和峰值流速越来越高。
表2.PVS严重程度：2个严重程度评分
单侧或双侧。双侧病变加a+2。
总的严重程度评分为4条肺静脉的严重程度评分加上双侧病变加2分之和。分数范围为0到18。
缩写：CT，计算机断层扫描；MRI，磁共振成像；PVS，肺静脉狭窄。
a局灶性狭窄是指影响肺静脉的长度较短，并与肺静脉上游扩张有关的狭窄。弥漫性狭窄是指肺静脉受累较长，但没有肺静脉上游扩张的狭窄。
图2.超声心动图显示典型的彩色血流和脉冲波多普勒血流模式以及渐进性严重的PVS的梯度测量。A，正常时相，层流低速血流模式，伴有收缩期(S)、舒张期(D)和心房收缩期(A)逆行波。正常平均梯度为≤1mmHg。B，峰值梯度为12mmHg，平均梯度为4mmHg的PVS。流动是湍流的，但相位模式被保留。C)峰值梯度15mmHg，平均梯度为10mmHg的PVS。湍流是连续的，相位变化有限。D，具有连续的湍流，峰值和平均梯度与C相似，但失去相位变化的PVS。根据梯度标准，C和D均代表重度PVS。剖面的阶段性分析是定性的，本身不足以对PVS的严重程度进行分级。2D表示二维；CW表示连续波；PG表示压力梯度；PVS表示肺静脉狭窄；PW表示脉搏波；Vmax表示最大流速；Vmeans表示平均流速；VTI表示速度时间积分。
TTE还提供了综合评估右心室(RV)收缩和舒张功能的能力，以及估算或测量RV收缩压的能力，在没有RV流出道梗阻的情况下，RV收缩压可以估算收缩期肺动脉压(PAP)。对室间隔壁的位置和运动的分析提供了对右室压力的大致估计。当右室收缩压增加超过50%的体循环压力时，从舒张末期到收缩末期，室间隔左移并进一步扁平化(正常曲率丧失)。当右室压力增加超过体循环压力时，在舒张末期变平的室间隔实际上会在收缩末期逆向弯曲凸向左心室(图3A)。
对多普勒频谱速度图像三尖瓣反流束的分析可以更准确地评估右室收缩压。利用三尖瓣返流(TR)束测定右室收缩压需要获得TR束的连续波多普勒信号，以确定右房(RA)与RV之间的收缩期峰值速度，然后利用简化的Bernoulli方程确定峰值压力阶差。这个压差加上测量或估计的RA压力等于RV收缩压。这种方法可能导致高估或者低估真实的RV收缩压和收缩期PAP。当峰值速度可能由于RV和RA压力的早期均衡而不能反映真实的RV-RA压差时，对于严重TR会发生低估。未将多普勒波束平行对准三尖瓣返流束，以及未能获得完整的三尖瓣返流速度，都会导致对三尖瓣返流速度的低估。通常由于未能通过仔细降低多普勒增益来优化信噪比而导致对最大速度的高估。
也可使用经食管超声心动图(TEE)，由于换能器接近左心房和肺静脉，因此其具有更好的图像质量和潜在的更好的多普勒波束对齐的优势。这可能对经胸超声心动图(TTE)透声窗不佳的患者特别有用。在儿童中，TEE的实施通常需要全身麻醉。适用于TTE和TEE探头的实时3D换能器可以更全面地描述肺静脉/LA交界处的解剖结构。
TTE和TEE都有很大的局限性。由于周围肺实质的声波干扰，仅可见左房交界处上游的一小段静脉，使得难以评估上游病变的进展。对于具有慢性肺部改变的患者，例如BPD患者，透声窗不良可能限制对所有4支肺静脉的完整检查。血流流速多普勒测量和压差计算可能导致低估单支静脉狭窄的真实严重程度。对于狭窄程度一定，流量减少将导致流速减慢和计算得到的压差的减小。静脉梗阻导致血流从梗阻静脉引流肺段向梗阻较轻的肺段重新分配，尽管流向肺静脉的血流减少导致肺静脉流速相对较低，但肺静脉仍存在明显的解剖狭窄。同样，在接受上腔静脉肺动脉吻合术(双向Glenn分流术)的患者中，尽管由于肺血流量减少(肺循环与体循环血流量之比=0.5-0.7)导致肺静脉血流速度相对较低，但肺静脉仍存在明显的解剖狭窄。
磁共振成像(MRI)和计算机断层血管造影(CTA)越来越多地用于PVS患者的管理。CTA和MRI成像都能很好地描绘心外肺静脉、肺静脉/左房交界处和肺实质内肺静脉的解剖结构(图4)。CTA成像可以非常迅速地完成，通常只需几分钟，而MRI至少需要一个小时才能获得图像。此外，如果创建多平面重新格式化的图像或使用多探测器计算机断层扫描仪，CTA可提供的空间分辨率比MRI更高。最近证实，在常规的多探测器计算机断层成像基础上增加三维体积再成像在近端PVS检查中可以显著提高诊断的准确性、读片者置信度和观察者间的一致性。CTA的主要缺点是患者暴露在电离辐射中。MRI相对于CTA的主要优势在于，钆增强MRI除了提供非常详细的解剖数据外，还能提供全面的功能和生理数据。MRI可准确评估心室容积、肺动脉血流差别，并使用相位对比成像对肺静脉血流动力学(狭窄处的流速和衍生梯度)进行评估。CTA和MRI已用于确定以体表面积为指标的总肺静脉横截面积。在罹患原发性PVS和PVS合并心脏缺损的患者中，上游严重狭窄和大量肺静脉狭窄与手术修复后的早期死亡率有关。
图3.PVS的无缝合修补。左侧近端腔内PVS，无远端受累。外科手术包括切除近端梗阻病变，将心包缝合至心房。肺静脉和吻合口没有直接缝合。B图显示室间隔左移，正如右心室搏动过速时所看到的那样。*表示肺静脉；LA，左心房；LV，左心室；PVS，肺静脉狭窄；RA，右心房；RV，右心室。
图4.心脏磁共振成像显示收缩期(A)时左下肺静脉(红色箭头)通畅，舒张期(B)时心脏与主动脉之间的压迫(红色箭头)。CT血管造影显示右下肺静脉通畅(红色箭头)和左下肺静脉吻合口严重狭窄(虚线红色箭头)(C)。LA代表左心房；LV代表左心室；RA代表右心房；RV代表右心室。
放射性核素肺灌注扫描已成为治疗小儿PVS的重要工具。需要对这些患者的肺静脉解剖结构变化及其变化的功能意义进行系列评估，以跟踪疾病进展和提高手术和导管介入治疗PVS的成功率。放射性核素肺灌注扫描是一种无创、低剂量辐射检查，未服用镇静药的儿童可在5-10分钟内利用外周静脉(IV)完成。静脉注射锝99聚合白蛋白后用伽马相机成像，扫描测量组织水平的相对灌注，以及肺扫描的灌注缺陷与相应肺叶肺静脉梗阻的血管造影检测密切相关。这些扫描清楚显示，血流从肺静脉引流受阻肺段再分配到静脉梗阻较少或无梗阻的肺段(图5)。放射性核素肺灌注扫描结合TTE检查可以在一次门诊就诊中完成，并且可以提供足够的PVS功能和解剖学评估，以结合临床状况确定是否需要进一步评估和是否有必要经心导管进行治疗。
图5.放射性核素肺灌注扫描导管介入治疗前(A)和导管介入治疗后(B)，包括左下肺静脉和上肺静脉的球囊血管成形术。注射0.mCIMAA后，平面肺成像在2个投影(前侧和后侧)，2次扫描(顶部和底部)中进行。导管介入治疗前扫描(A)显示左肺血流不对称，继发于严重的左侧肺静脉狭窄，左肺灌注稀少。导管介入治疗后扫描(B)，左肺灌注增加。MAA表示大分子聚合白蛋白；MCI表示毫尿酸。
病理生理学与自然病程
腔内PVS的自然病程是疾病的持续进展。肺静脉流出道梗阻是由于肺外静脉进行性闭塞引起的。早期试图通过导管和手术干预治疗PVS均未获成功，该疾病的死亡率为%。在当今时代，尽管外科手术和导管治疗有所改进，但原发性PVS仍有大约50%的死亡率。对PVS病因、疾病侵袭性和治疗方法各异患者的队列分析研究报道的总存活率为43%-77%。死亡的预测因素包括≥3支肺静脉受累、双侧肺静脉受累、婴儿期起病、肺动脉压力升高或肺动脉与主动脉收缩压比值升高、右室功能不全、术后再狭窄、远端/上游疾病、病变弥漫至先前未受累的肺静脉。
表3总结了随着时间变化，PVS导致的肺动脉回路变化的进展，以及随后发生的血流动力学参数改变。尽管接受了治疗，疾病的进展和更多的静脉受累将加速这些变化的发展。最初，肺静脉引流梗阻将导致受累肺段的肺动脉舒张压被动升高，就像在左心衰竭所致的左房压力升高患者的所有肺段所观察到的那样。如果大部分肺段受累，肺动脉平均压和收缩压就会成比例升高；将出现肺高压，但计算得出的肺血管阻力(PVR)将是正常的。
表3肺静脉狭窄患者肺动脉环路改变与血流动力学参数变化的研究进展
PVRI的结果基于CI=L·min?1·m?2。
正常PVRI值为3Woodunit?m?2或dynes?second?cm?5?m?2。
缩写：CI，心脏指数；DPG，舒张压梯度；PAP，肺动脉压；PAPm，平均肺动脉压；PAPD，肺动脉舒张压；PAOP，肺动脉阻断压；PVRI，肺血管阻力指数；PVS，肺静脉狭窄；TPG，跨肺压差。
肺血管床静脉压长期被动升高最终导致可逆性毛细血管前肺血管收缩成分的形成。在此阶段，PAH的病因学特征包括毛细血管前和毛细血管后病变。导致这一进展的病理生理学其他地方已进行了很好的总结。对PVS的积极治疗已使部分PVS患者能够生存足够长的时间表现出这些特征。已经观察到，尽管给予下游肺血管梗阻的患者吸入一氧化氮违反常规，并且是禁忌的，但这些患者在吸入一氧化氮(iNO)时PVR和PAP显着降低。对于反应良好的慢性PVS患者，可以考虑使用iNO治疗。最终，由于肺静脉引流受阻，与PAH患者的病情进展相一致，毛细血管前合并毛细血管后PAH的毛细血管前成分将不可逆转。在PVS患者中，与节段性肺动脉狭窄患者相似，≥1个肺段病变引起的肺高压会使非病变肺段的血流增加和压力升高，从而导致肺高压血管疾病的进展，与在艾森曼格综合征所见相似。
治疗
心导管介入
PVS的心导管介入术包括对肺静脉进行全面的血流动力学和解剖学评估，以及经导管介入治疗(图6)。通过左、右心导管检查获得血流动力学参数后，通过将造影剂注入楔入的肺动脉来评估所有肺段的肺静脉解剖结构。另外，个别肺静脉逆行造影也可以用来评估解剖结构。肺静脉压力梯度的测量可通过同时测量肺动脉楔压和左室舒张末期压获得。通过直接测量肺静脉压力与将导管退回左心房时左房压进行比较，以获得最准确的压力梯度评估。导管进入肺静脉口的途径是通过未闭的卵圆孔、房间隔缺损或刺穿房间隔。
图6.PVS患者的心导管造影图像。长鞘内注射(红色箭头)到左下肺静脉(红色虚线箭头)显示严重的开口狭窄(*)和良好的远端血管。左下肺静脉的上段接受来自已知的闭锁左上肺静脉(红色星号)的侧支。可以看到球囊末端孔导管从左锁骨下静脉流向右肺动脉(蓝色箭头)，而猪尾导管位于降主动脉中(蓝色虚线箭头)。PVS代表肺静脉狭窄。
介入治疗是PVS的主要治疗方法，或通过降低右室压力为手术修复和术后再狭窄做准备。经导管介入治疗的主要方法包括常规球囊血管成形术、切割球囊血管成形术和支架植入术。常规球囊血管成形术和切割球囊血管成形术均能降低压力梯度，增加管腔大小。然而，这些效果可能是短期的，需要再次干预的再狭窄很常见。切割球囊一般用于不宜使用高压球囊的病变。其他技术，如冷冻血管成形术，由于利用造成平滑肌凋亡来预防新生内膜增生的潜在特性而被采用。虽然这些干预措施也表现出很快缓解，但类似于切割球囊，一小部分患者仍然需要再次干预。
除球囊血管成形术外，支架置入术也可用于PVS治疗，近期疗效显著。遗憾的是，术后1年无需再干预和无支架内再狭窄分别为42±7%和37±10%。放置支架的最终直径可能有助于确定血管的远期通畅度，因为无需再干预和无支架内显著再狭窄与支架直径≥7mm有关。通常，支架植入术适用于不适合球囊血管成形术的病变，如静脉受压或扭曲，直径≥7mm的复发狭窄血管，以及再通的闭锁静脉。药物洗脱支架可用于需要小支架(≤5mm)的情况，并且在预防血管闭锁方面已获得成功。一项回顾性研究比较了球囊血管成形术、裸金属支架和药物洗脱支架置入术的死亡、再干预和静脉损伤的结果，唯一能显著提高患者生存率并降低静脉损伤率的因素是重复干预的频次，而不是干预类型。其它研究结果也表明，采用重复干预的多模式外科手术和导管治疗的方法可以提高存活率。因此，PVS患者应密切随访，并根据疾病的进展接受重复干预。
导管介入治疗PVS的风险很高。不良事件发生率为25%，最常见的是血管成形术后导管介导的心律失常或血管损伤。全身栓塞的风险为2.7%/例，有临床证据的卒中风险为7.6%。手术结束后，除长期阿司匹林治疗外，还可进行24小时全身抗凝(普通肝素输注或依诺肝素)。这是基于在手术过程中导管对左房和肺静脉壁的损伤可能会造成血栓形成病灶的考虑。
外科干预
各种外科策略已经被用来治疗PVS，包括静脉补片成形术、动脉内膜切除术、吻合口切除和再植术，以及无缝合修补术。表4总结了自年无缝合修补术问世至今的一系列外科手术结果。考虑到每项研究中患者的数量少且变化大，以及疾病的严重程度、偏侧性和病变部位方面的变异性，因此很难给出关于生存或免于再狭窄的结论性结果。然而，无缝合修补确实有改善预后的趋势，特别是在高危患者中，如单心室、内脏异位和TAPVC修复术后的患者。无缝合修补术的概念是基于避免损伤血管和静脉-心房连接的扭曲。它包括切开静脉共汇，切除任何纤维化或梗阻组织，然后将心包缝合到左心房，不包括直接缝合的肺静脉和开口(图3)。
表4.PVS患者的手术结果
缩写：PVS，肺静脉狭窄；S/P，二次手术；TAPVR，完全性肺静脉异位回流。
肺移植
肺移植已被用作难治性PVS的另一种姑息治疗策略。据报道，双侧肺移植后，20例PVS患者（平均年龄1.1±0.89岁）的30天死亡率为10%，5年总体生存率为60%。闭塞性毛细支气管炎的5年发病率为52%，限制了移植物的寿命。81患者可在无缝合修补术后成功移植。反复经导管介入治疗可以推迟肺移植的需求；然而，患有严重难治性PVS的患者在等待移植时死亡。9
药物治疗
几种药物治疗已被用于抑制PVS患者腔内的肌成纤维细胞增殖。最初选择长春碱和甲氨蝶呤是根据它们在治疗婴儿纤维瘤病（一种细胞成分与PVS相似的病变）中的应用。在这项单组无对照、前瞻、开放性临床试验中，患者（n=29）在接受药物治疗的同时接受手术和/或经导管介入治疗。该疗法出现明显的药物*性和停药，72周总生存率为29%。经过这次试验，结果表明，肌成纤维细胞样细胞对酪氨酸受体激酶，包括血小板衍生生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptor，Pdgfr)-α和pdgfr-β，pdgfr-β的活性/磷酸化形式，以及血管内皮生长因子受体2）展现出强大而广泛的免疫反应性。结果，48例患者再次接受包括针对细胞表面蛋白PDGFR的甲磺酸伊马替尼和针对血管内皮生长因子受体的贝伐单抗的药物治疗，作为同时进行的积极的介入和手术治疗的辅助治疗。这些药物的耐受性较好，与药物明确相关的不良事件只有1%，无严重不良事件。病情稳定，定义为6个月内无再狭窄/再干预，与无肺部疾病和接受更高百分比的合理药物剂量相关。72周的总生存率提高到77%。氯沙坦已在PVS动物（仔猪）模型中进行了研究。氯沙坦降低PVS相关的PH和肺静脉内膜增生。氯沙坦可通过维持血管内皮（VE）-钙粘附蛋白水平来保持肺静脉内皮完整性。VE-钙粘附蛋白在控制血管通透性中发挥作用，而VE-钙粘附蛋白水平降低则有利于祖细胞进入内皮下间隙，从而导致内膜增生。研究人员目前正在进行人体试验（NCT）。
麻醉管理
PVS患者需要镇静或全身麻醉，以进行非创伤性影像诊断、诊断性和治疗性导管术，以及心脏外科干预。此外，这些儿童经常表现为发育不良，需要在麻醉下放置胃造瘘管以补充营养。接受化疗药物的患者也可能需要在麻醉放置长期的血管内通路。
在给予镇静药或麻醉诱导之前，重要的是近期对右心室和三尖瓣功能的评估、肺动脉压力和房间隔的通畅度。具体地说，必须考虑右室功能与肺循环负荷的匹配度。与肺动脉压较低，但右室功能降低且明显三尖瓣反流的患者相比，右室功能保留且轻微三尖瓣反流但肺动脉压升高的患者在肺血管阻力突然增加或右室功能降低后，可能表现出的血流动力学损害更轻。考虑到超声心动图在准确评估右室压力方面的局限性，我们总是谨慎地假设估计的右室压力和肺动脉压低估了实际的右室压力和肺动脉压。在右室压力大于体循环压力的患者，室间隔左移，左室每搏量显著减少，通过增大前负荷增加左室每搏量的能力很小。当右心室衰竭和右房压力升高时，心房水平存在交通（房间隔缺损或卵圆孔未闭）的将发生右向左分流。在肺动脉压急剧升高和右室每搏输出量减少的情况下，体静脉血通过缺损分流到左房和左室将暂时维持全身血压，但代价是动脉血氧饱和度的下降。
右心室支持原则被简要概括为减少右室后负荷、优化右室容量、增强右室收缩力、维持左室收缩力和压力。考虑到在右室收缩功能明显受损的情况下，增加前负荷以补充右室容量的方法不太可能有效，因此优化右室容量具有挑战性。使用血管活性药物，如苯肾上腺素、肾上腺素或加压素作为一线治疗药物，积极治疗低血压，维持体循环血压和右室冠脉灌注。单纯需要加压药时，加压素可能是首选。因为，与苯肾上腺素和肾上腺素相比，加压素持续降低收缩期肺动脉与主动脉压力比值。如果先前存在明显的右室收缩功能受损，联合使用正性肌力和血管收缩药物，如去甲肾上腺素或肾上腺素可能是首选的治疗方法。然而，与心动过缓相关的急性低血压需要立即给予0.1-1μg/kg的肾上腺素进行干预。尚不能确定持续支持右室收缩力的理想药物或药物组合。多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素都已成功应用。米力农在肺血管阻力升高的患者中应用具有一定的理论优势，但由于其降低体循环血管阻力和冠脉灌注压的倾向以及其弱正性肌力特点，使应用受到限制。对已知对吸入NO有反应的肺动脉压显著升高的患者，可以在诱导开始前通过面罩使用该药。
应注意避免任何因缺氧、高碳酸血症、酸中*、交感神经张力增加、血管收缩药、伤害性刺激和体温过低而导致的PVR增加。通气策略应尽量降低平均气道压力，以防止肺血流的机械性阻塞和通气死腔的产生。这可以通过降低呼吸频率，即吸呼比1：2到1：3，潮气量8-10mL/kg，及明智地使用呼气末正压来实现。这些患者中的许多人以前有过多次麻醉暴露和手术经历，并对接受额外的手术持谨慎态度。这些患者的父母认识到该疾病的致命性，因此经常需要得到比其他先心病儿童更多的安慰。此外，年龄较大的儿童普遍存在对镇静药和催眠药耐受，这是因为他们在以前的手术和重症监护室住院期间曾接触过麻醉药和镇静药。因此，术前用药的剂量应相应调高。口服或经胃造瘘管注射咪唑安定0.5~1mg/kg和氯胺酮5~10mg/kg效果较好。
在许多情况下，在这种镇静效果下可以放置静脉导管。右室功能保留的患者，可考虑在术前给药后，吸入低剂量七氟醚（最小肺泡浓度为1-1.5）以便于静脉置入。如果给予术前用药，可根据手术时间长短，采用静脉注射芬太尼（1-5μg/kg）结合罗库溴铵进行诱导。未经静脉给予术前药的情况下，可联合使用氯胺酮1-2mg/kg，芬太尼和罗库溴铵。这些方法足以在不影响心室收缩功能的情况下减弱插管反应。对于室性心动过速和右室功能严重低下的患者，不论肺动脉压力如何，我们的做法是在诱导期间使用多巴胺3-5μg/kg/min给予正性肌力支持。
在肺静脉成形术/支架置入术中，由于肺静脉部分或完全闭塞，会导致暂时性的肺静脉血流阻塞。这种急性梗阻导致与肺动脉压力急性升高有关的血液动力学损害和肺泡气体交换损害的程度与流入检测中静脉的血流量直接有关。因此，当要治疗多根肺静脉时，首先检测狭窄最严重、血流量最少的静脉。当器械置入并阻塞有明显血流的肺静脉时，患者出现肺水肿并在某些情况下在相应的肺段出现明显肺出血的情况并不少见。在轻症病例中，使用利尿剂和适当水平的呼气末正压可以成功地治疗肺水肿，从而在手术结束时可以拔除气管导管。在更严重的情况下，拔管前可能需要6-12小时的机械通气和更积极的利尿治疗。肺动脉压可能持续升高，直至肺水肿消退。如果肺出血严重，可能需要暂时需要单肺通气。大多数患者在导管术后即刻，肺静脉引流即有一定改善。除了在手术过程中极少发生心血管衰竭的情况外，我们还没有发现，在进行基于导管的肺静脉干预之前，期间或之后，需要进行体外膜肺氧合来提供心血管支持。
接受化疗药物伊马替尼和贝伐单抗治疗患者的恶心呕吐发生率增加，在计划治疗时应考虑围手术期预防性使用止吐药物。此外，鉴于脑卒中的发生率为7.6%，建议在肺静脉血管成形术后进行一系列的神经系统检查。
总之，儿童PVS是一种致死率和发病率很高的罕见疾病。最近，利用多模式疗法在治疗这种持续进展性疾病方面取得了进展。这种方法包括对疾病进展频繁地再评估，以指导药物疗法结合基于导管和手术再干预的使用。
（编译：贺盼审校：*悦）
编译自：VG.Nasr;RCallahan;ZWichner,etal.IntraluminalPulmonaryVeinStenosisinChildren:A“New”Lesion.AnesthesiaAnalgesia.;:27-40
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