肺鳞癌是非小细胞肺癌（NSCLC）的常见病理组织类型，由于起病隐匿、疾病进展迅速，大部分患者确诊时已处于疾病中晚期，无法从根治性手术治疗中获益。由于缺乏驱动基因突变，靶向治疗效果也欠佳，近年来免疫治疗的出现为此类患者提供了新的治疗方案。近期由百济神州自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗获国家食品药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期肺鳞癌的一线治疗，填补了我国晚期肺鳞癌的免疫治疗空白，为晚期肺鳞癌患者提供了更加可及的治疗选择。本期将分享2例晚期肺鳞癌患者病例，患者经替雷利珠单抗单药或联合治疗后，均取得了持续PR获益，安全性及生活质量也有所保障。
（病例点评专家：徐有祖教授；病例分享专家：朱业飞医师）
徐有祖教授
主任医师
医院呼吸与危重症医学科病区主任
浙江省医学会变态反应分会常务委员
浙江省医学会呼吸病分会危重及呼吸治疗专业委员
中国医药教育协会介入微创呼吸分会委员
台州市医学会呼吸分会常务委员
浙江省医学会呼吸内镜联盟委员
朱业飞医师
医院呼吸内科主治医生
从事呼吸内科临床工作十余年，擅长呼吸系统的常见病、多发病的诊断和处理。对哮喘、慢性阻塞性肺病、肺癌、呼吸道感染等诊治独有心得。
病例一病例一基本信息一般资料：患者男性，80岁，于年5月就诊。
主诉：反复咳嗽1月余，痰中带血3天。
现病史：患者1月余前无诱因下出现阵发性咳嗽，不剧，咳嗽时伴左侧针刺样胸痛，随咳嗽缓解；伴咳少量白色稀痰，稍感胸闷；日常活动无受限，休息后缓解。曾应用头孢、阿莫西林胶及止咳药物治疗后咳嗽稍有好转，但1月余来咳嗽反复存在。3天前无诱因下出现咳嗽伴咳鲜红色血痰，为痰中带血，共2口，量不多，其余性质同前，遂至外院行胸部CT示“左下肺占位，肺癌首先考虑；纵膈内多发肿大淋巴结，左侧胸腔积液”。
既往史、个人史/家族史：高血压病史，否认家族恶性肿瘤遗传史。
查体：左右颌下均可触及数个肿大淋巴结，余无明显阳性体征。
ECOGPS评分：2分。
抗组蛋白抗体（ANA）：阳性+，荧光模式：胞浆颗粒型1：，荧光模式：斑点型1：。
肿瘤标记物：CEA5.5ng/ml，CA.4U/ml，PSA11.1ng/ml。
头颅MR平扫+增强：左顶叶强化结节，考虑颅内转移瘤。左顶叶、两侧放射冠、基底节区散在腔隙灶。如图1-1所示。
图1-1：基线期头颅MRI
胸部CT增强：左肺中央型肺Ca伴左下肺阻塞性炎症，病灶最大径为mm；纵隔多发淋巴结肿大；左侧胸腔积液。如图1-2所示。
图1-2：基线期胸部增强CT
上腹部CT平扫+增强、骨ECT：未见转移病灶。
支气管纤维镜：气管通畅，隆突尖锐，左下叶管口见新生物堵塞，管腔狭窄95%，予活检刷检，质脆；左上叶舌段管腔外压及浸润性狭窄约80%，予活检刷检，质脆。
病理诊断：（左下叶活检）非小细胞癌伴坏死（考虑鳞癌）；（左上叶舌段管口）非小细胞癌（考虑鳞癌）。免疫组化：TTF-1（-），NapsinA（-），CK5/6（+），P40（+），Ki-67（60%），Syn（-）。结合免疫组化：（左下叶活检）中低分化鳞癌；（左上叶舌段管口）中低分化鳞癌。PD-L1高表达（60%）。
基因检测结果：ALK、ROS1、RET、HER-2、EGFR、KRAS等基因突变检测均阴性。
临床诊断：1.左下肺中央型鳞癌（cT4N2M1bⅣA期）；2.纵隔淋巴结肿大；3.胸膜、颅内转移；4.高血压病
病例一诊治经过治疗方案：经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者于年6月7日开始接受免疫单药治疗，方案为替雷利珠单抗mgQ3W，至年4月21日共完成16周期治疗。
影像学及疗效评价：
患者先后于治疗2周期、5周期、10周期后复查肺病灶最大径分别为60mm、42mm及42mm，疗效评价持续部分缓解（PR）。影像动态变化如图1-3所示。
图1-3：分别为治疗前及2周期、5周期、10周期治疗后胸部CT对比
安全性评价：患者治疗期间安全性及耐受性良好，未出现明显不良反应。
病例一总结本例患者为高龄男性，因“反复咳嗽1月余，痰中带血3天”就诊，根据患者病史、辅助检查和支气管镜活检病理结果，明确诊断为左下肺中央型鳞癌（cT4N2M1bⅣA期）、纵隔淋巴结肿大，并且存在胸膜、颅内转移，PD-L1高表达（60%）。经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者于年6月7日开始接受免疫单药治疗，方案为替雷利珠单抗mgQ3W，现已完成16次治疗，期间多次复查，患者病灶呈持续缩小趋势，疗效评价持续PR。治疗期间患者药物耐受性良好，未见明显不良反应。截至发稿时，患者仍持续治疗及获益中。治疗经过如表1所示。
表1：病例一治疗经过及疗效评价
病例二病例二基本信息一般资料：患者中年女性，53岁，于年9月就诊。
主诉：反复咳嗽咳痰3周，加重1周。
现病史：患者3周前无明显诱因下在家出现刺激性阵发性咳嗽，咳少量白粘痰，无咯血，无胸痛，无呼吸困难，无胸闷气促等不适。患者当时未重视未就诊。1周前咳嗽咳痰加重，次数增多，夜间剧烈，无咯血，无胸痛，无呼吸困难。医院就诊后予中药治疗后无明显好转。
既往史、个人史/家族史：无特殊。
查体：颈部淋巴结可疑肿大，余无明显阳性体征。
ECOGPS评分：1分。
肿瘤标记物：神经元特异性烯醇化酶（NSE）28.2ng/ml。
血生化：肌酸激酶U/L、乳酸脱氢酶U/L。
抗核抗体：抗SSA+-，抗SSA-52+。
胸部CT增强（年9月21日）：左下肺门旁占位伴阻塞性炎症，考虑肺癌，最大径为mm；左侧肺门及右侧气管旁淋巴结肿大；左侧胸腔少量积液。如图2-1所示。
图2-1：基线期胸部增强CT
头颅MR平扫+增强、全腹部CT平扫+增强、骨ECT：未见明显转移病灶。
超声支气管纤维镜：气管通畅，隆突尖锐，左下叶外基底段亚支、后基底段亚支外压性狭窄，置入径向支气管超声探查外基底段亚支见病变影，环绕探头，标记活检钳深度后行TBLB数次，易出血，吸引并生理盐水冲洗止血，并行刷检；EBUS探及4R淋巴结，长径约20mm，行TBNA三次，经过顺利，总出血约10ml。
病理诊断（年9月30日）：免疫组化：CD56（-），CgA（-），Syn（-），Ki-67（95%+），CK7（-），TTF-1（-），P40（+），NapsinA（-）。补充诊断：（4R淋巴结取出物）转移性鳞癌。
基因检测结果：ALK、ROS1、RET、EGFR、KRAS、NRAS及HER2等常见基因均未见突变。
临床诊断：原发性左下肺中央型支气管肺鳞癌（cT4N3M0ⅢC期），左侧肺门及右侧气管旁淋巴结转移
病例二诊治经过第一阶段：化疗联合免疫治疗
治疗方案：结合患者及家属治疗意见，充分知情同意并签署知情同意书后，患者于年11月27日开始接受化疗联合免疫治疗，具体方案为吉西他滨1.2gd1,d8+顺铂55mgd1,d2+替雷利珠单抗mgd1，Q3W，共4周期。
影像学及疗效评价：
患者先后于治疗2周期及3周期后复查胸部CT，可见2周期及3周期后病灶较前缩小，病灶最大径分别为50mm及50mm，疗效评价为PR。治疗期间胸部CT动态变化如图2-2所示。
图2-2：分别为治疗前及2周期、3周期治疗后胸部CT对比
安全性评价：安全耐受性良好，未出现明显治疗相关不良反应。
第二阶段：免疫单药维持治疗
治疗方案：患者于年3月21日起，开始接受和替雷利珠单抗mgQ3W单药维持治疗至今，现已完成第5、6周期治疗。
病例二总结本例患者中年女性，因“反复咳嗽咳痰3周，加重1周”就诊，根据病史及相关辅助检查结果，确诊为左下肺中央型支气管肺鳞癌（cT4N3M0ⅢC期），伴有左侧肺门及右侧气管旁淋巴结转移。经患者及家属充分知情同意并签署知情同意书后，予患者一线化疗联合免疫治疗，期间2次复查，CT病灶较治疗前缩小，疗效评价持续PR。之后调整为替雷利珠单抗单药免疫维持治疗，治疗期间患者安全耐受性良好，截至发稿，现患者仍在接受免疫单药方案治疗并密切随访中。治疗经过如表2所示。
表2：病例二治疗经过及疗效评价
专家点评肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，我国肺癌患者发病率和死亡率均居全球之首[1]。其中NSCLC约占肺癌的80%～85%，肺鳞癌又约占NSCLC的25%-30%。我国多数NSCLC患者确诊时已为晚期，丧失了手术机会，晚期患者5年总生存（OS）率低于5%[2]。相对于肺腺癌，肺鳞癌患者由于缺少驱动基因突变，靶向治疗效果欠佳，导致患者长久以来无法获得理想的预后生存。随着近年来免疫治疗的兴起，肺鳞癌的生存时间出现明显的延长，为晚期肺鳞癌患者，尤其是为高龄、基础疾病多、不可切除的融合或巨块型肺癌患者带来新的曙光。
对于晚期肺癌患者来说，治疗方案的选择需要权衡各方面因素。本次分享的第一例为高龄晚期肺鳞癌（cT4N2M1bⅣA期）患者，既往有高血压病史，确诊时已伴有胸膜、颅内转移，无法行根治性手术切除。在该患者的治疗方案选择中安全性和患者对不良反应的耐受能力需重点考虑。第二例为中年女性患者，诊断晚期肺鳞癌（cT4N3M0ⅢC期）伴有左侧肺门及右侧气管旁淋巴结转移，虽然患者既往体健、年龄尚轻，但此时进行手术治疗的获益也非常有限。
免疫治疗问世后，肺癌治疗已进入精准治疗时代。近来有研究发现，免疫检查点抑制剂（PD-1或PD-L1单抗）单药或联合应用在肺鳞癌治疗中疗效可观。KEYNOTE-研究[3]在晚期肺鳞癌一线免疫联合治疗的成功探索，为肺鳞癌患者打开了一扇全新的大门。但该研究纳入中国患者相对较少，而近期发表于JAMAOncology杂志的RATIONALE研究[4]是一项替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗ⅢB期/Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌的随机Ⅲ期临床研究，结果显示，相较于单纯化疗，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇方案化疗可显著提高患者的无进展生存期（PFS，7.6个月/7.6个月vs5.5个月）、客观缓解率（ORR，73%/75%vs50%），且不需考虑PD-L1表达水平、疾病分期；在安全性方面，治疗的总体安全性和耐受性均良好，该研究在年4月召开的ASCO大会上，曾公布了部分数据，也正是基于其前期的可观疗效，我们为本篇两例患者在抗肿瘤治疗中，均选择了替雷利珠单抗。也是凭借该研究数据，替雷利珠单抗现已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，而在近期刚刚更新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（版）》中，替雷利珠单抗也同时获得了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一、二线免疫治疗的全面推荐。这标志着我国晚期鳞状NSCLC患者迎来了全新的治疗选择以及更多的生存希望。
替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，可更大限度减少Fc段与巨噬细胞上FcγR结合，避免抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），从而减少活化T细胞消耗、增强抗肿瘤活性，潜在减少耐药发生[5、6]。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的PD-1结合表位，解离速率更慢，可更彻底、持久地阻断PD-1与PD-L1结合[5、7]，进一步增强了其抗肿瘤效应。替雷利珠单抗与PD-1的CC’环直接结合可能有助于替雷利珠单抗的高亲和力和缓慢解离速率[8]。
病例一为高龄晚期肺鳞癌患者，确诊时已伴有胸膜、颅内转移，无法行根治性手术切除。患者基因检测未发现相关基因突变，无法从靶向治疗中获益；但好在患者的PD-L1高表达（60%），根据以往的临床研究观察，此类患者接受免疫单药治疗即可获得较好的生存获益，
免疫单药治疗方案也是国内外指南推荐的针对Ⅳ期无驱动基因、PD-L1表达≥50%肺鳞癌患者的一线治疗方案，综合以上考量，予患者应用了替雷利珠单抗单药治疗。治疗2周期后评估肿瘤较前明显缩小，病灶大小由基线的mm缩小至60mm，疗效评价为PR。之后继续维持替雷利珠单抗单药治疗，目前已完成16次治疗，病情稳定且未出现治疗相关不良反应。病例二的患者为晚期肺鳞癌伴有左侧肺门及右侧气管旁淋巴结转移，一线选择了化疗联合免疫治疗方案，4周期后病灶较前明显缩小，疗效评价为PR。之后继续替雷利珠单抗单药维持治疗，患者目前获益仍在持续。
上述病例再次证实，替雷利珠单抗单药及联合化疗方案，在肺鳞癌治疗中能够发挥持久的抗肿瘤作用。替雷利珠单抗作为我国自主研发抗癌新药的成功典范，期待未来，其在肺癌研究领域能够继续积累更多循证医学证据，惠及更多晚期肺癌患者。
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