近十余年来，非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域发展迅速，相反在鳞状NSCLC领域，由于缺少驱动基因突变，靶向治疗效果远远不如非鳞状NSCLC，治疗方法的欠缺导致患者长久以来无法获得理想的预后生存。在今年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗一线治疗鳞状NSCLC的关键Ⅲ期RATIONALE研究公布了其中期分析结果，达到了显著延长无进展生存期（PFS）的主要研究终点，为我国鳞状NSCLC患者带来新的希望。
本期将分享2例替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期鳞状NSCLC患者的病例，其中1例经1周期治疗病灶缩小70%，为患者建立了治疗的信心，也彰显了我国自主原研药物的强大实力。
梁婧
山东第一医院肿瘤内科副主任
主任医师肿瘤学博士硕士生导师
美国国立癌症研究院Moffitt癌症中心访问学者
哈佛大学医学院CLIMB-CSRT项目访问学者
山东省十佳青年医师
山东省首批中青年优秀保健人才
山东省抗癌协会理事
山东省医师协会临床细胞治疗分会副主任委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤分会副主任委员
山东预防医学会肿瘤防控分会副主任委员
医院肿瘤化疗分会副主任委员
山东省生物医学工程学会生物定向治疗分会副主委
山东省老年医学会中西医结合肿瘤分会副主任委员
中国健康管理协会健康科普专业委员会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
国际老年肿瘤学会（SIGO）会员
刘晓琳
山东第一医院肿瘤内科
副主任医师医学博士
美国路易斯安那州立大学健康科学中心博士后
医院第三批优秀中青年人才
第二批山东省中青年优秀保健人才
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会委员兼秘书
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
山东预防医学会肿瘤防治分会委员
山东预防医学会微生态分会委员
山东省医学会精准医学分会委员
山东省医学会姑息医学分会第二届委员会青年学组副组长
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会（青年）委员
山东省医药生物技术学会细胞治疗技术与标准化专业委员会常委
病例一基本情况一般资料：患者男性，66岁。
主诉：胸闷、咳嗽10余天，加重1周。
现病史：患者于年2月中旬无明显诱因出现胸闷，活动后加重，咳嗽、咳白色粘痰，无痰中带血、咯血，无发热、寒战等其他不适，于年2月26日在外院就诊，胸部增强CT示“左肺上叶中心型占位”，考虑肺癌，血胃泌素释放肽前体pg/mL，未行治疗。后患者胸闷症状加重，于年3月1日入我院进一步诊治。
既往史：否认慢性病史。
个人史/家族史：吸烟20支/日，40余年；饮白酒50g，40余年；否认特殊肿瘤家族史。
查体：生命体征平稳，神清，全身浅表淋巴结未触及明显肿大，右肺呼吸音清，左肺呼吸音低，双肺未闻及明显干湿性啰音。余查体未见明显异常。
ECOGPS评分：1分。
肿瘤标志物：癌胚抗原(CEA)7.11ng/mL(↑)，神经元特异性烯醇化酶(NSE)49.17ng/mL(↑)，细胞角蛋白19片段3.23ng/mL，鳞状上皮细胞癌抗原0.9ng/mL，胃泌素释放肽前体.25pg/mL(↑)。
胸部CT（-03-01）：符合左肺上叶中心型肺癌并左肺上叶肺不张、纵隔淋巴结转移表现；右肺下叶高密度影，首先考虑炎症。肿瘤大小：左肺病灶75×19mm，主肺动脉窗淋巴结病灶24×15mm。
纤维支气管镜（-03-02）：右上叶支气管开口可见新生物，累及上叶、中间支气管嵴；左上叶支气管可见新生物，完全堵塞上支支气管，舌支支气管闭塞，左下叶支气管管腔变形狭窄，膜部呈浸润改变。刷检细胞学检查：（左肺上叶、右肺上叶）刷检涂片中查见癌细胞（倾向鳞型）。
肺穿刺活检（-03-02）：（右肺上叶）鳞状细胞癌（中度分化）。（左肺上叶）呼吸上皮粘膜水肿，轻度慢性发炎，另查见少许纤维蛋白渗出物及坏死组织。免疫组化：Ck5/6(+),p63(+),CK7(-)。
基因监测：无EGFR、ALK、ROS1等基因突变；PD-L1（Dako22C3）表达阴性。
院内多学科会诊（胸外科、呼吸内科、肿瘤内科、肿瘤放疗科、肿瘤微创科、影像科、病理科）结果：1.胸部CT示左肺上叶占位，气管镜见右上叶支气管开口新生物，不符合转移征象，考虑双原发肺癌；2.右肺下叶病灶性质待定，合并空洞，不建议穿刺活检；3.气管镜病理示鳞癌(双侧)，血胃泌素释放肽前体显著升高，不排除混杂神经内分泌肿瘤成分；4.患者无手术指征，建议行全身诱导治疗，其后根据疗效择期行局部治疗（放疗、微创）；5.转入我科治疗。
入院诊断：1.左肺恶性肿瘤（鳞癌，cT4N2M0，ⅢB期）；2.右肺恶性肿瘤（鳞癌，cT1aN0M0，IA1期）；3.右肺下叶占位性病变（炎症？）；4.阻塞性肺炎并肺不张。
图1：年3月1日，基线期胸部CT
图2：年3月2日，基线期纤维支气管镜
病例一诊治经过经院内多学科会诊（胸外科、呼吸内科、肿瘤内科、肿瘤放疗科、肿瘤微创科、影像科、病理科），综合考虑疾病分期、组织类型、分子分型、治疗目的和患者及家属意愿（社会经济因素等），基于患者肺鳞状细胞癌的病例诊断，兼顾神经内分泌肿瘤成分，经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年3月6日起予免疫联合化疗方案“替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂”治疗。
（1）联合治疗1周期：大PR
症状：胸闷、憋气症状明显缓解。
肿瘤大小：左肺病灶19×10mm，主肺动脉窗淋巴结病灶17×15mm。
胃泌素释放肽前体：36.33pg/mL。
胸部CT：左肺下叶新发斑片状、团片状密度增高影，疑似血常规、降钙素原、CRP、EB病*、CMV病*、真菌D试验、曲霉菌试验、结核抗体等正常，排除细菌、病*、真菌性肺炎、结核等感染因素，考虑为G1级免疫性肺炎。
处理：第2周期起，加用强的松30mgpoqd，2周后逐渐缓慢减量，后停药。
图3：年3月26日，联合治疗1周期后胸部CT
（2）联合治疗2周期：PR
肿瘤大小：左肺病灶15×7mm，主肺动脉窗淋巴结病灶10×9mm。
胸部CT：左肺下叶斑片状、团片状密度增高影较前明显缓解。
图4：年4月16日，联合治疗2周期后胸部CT
（3）联合治疗3周期：PR
肿瘤大小：左肺病灶15×7mm，主肺动脉窗淋巴结病灶8×8mm。
图5：年5月7日，联合治疗3周期后胸部CT
（4）联合治疗4周期：PR
全景动态PET-CT：左肺上叶结节灶，SUVmax约3.8；右肺下叶囊腔性病变，SUVmax约3.8，部分实性成分增多，结合病史，符合肺癌表现；纵隔及双肺门小淋巴结显示，左肺门部分淋巴结代谢增高，SUVmax约4.5。
修正诊断：1.左肺恶性肿瘤（鳞癌，cT4N2M1bⅣB期）；2.右肺下叶继发恶性肿瘤；3.右肺恶性肿瘤（鳞癌，cT1aN0M0IA1期）；4.阻塞性肺炎并肺不张。
图6：联合治疗4周期后全景动态PET-CT
图7：治疗前后胃泌素释放肽前体变化
病例一总结本例患者为左肺恶性肿瘤（鳞癌，cT4N2M0，ⅢB期）、右肺恶性肿瘤（鳞癌，cT1aN0M0，IA1期），基因检测示无EGFR、ALK、ROS1等基因突变，PD-L1（Dako22C3）表达阴性，应用替雷利珠单抗联合紫杉醇及卡铂化疗1个周期后，胸闷、憋气症状明显缓解，左肺上叶病灶从基线期75×19mm缩小至19×10mm，主肺动脉窗淋巴结病灶从基线期24×15mm缩小至17×15mm，胃泌素释放肽前体从基线期.25pg/mL显著下降至36.33pg/mL，总体疗效评价达到大PR（RECIST1.1）。治疗过程中出现G1级免疫性肺炎，经对症处理后缓解。截至发稿时，患者已经过4周期联合治疗，左肺病灶已缩小至15×7mm，主肺动脉窗淋巴结病灶进一步缩小至8×8mm，病情平稳，疗效持续PR，经全景动态PET-CT复查后，修正诊断为“1.左肺恶性肿瘤（鳞癌，cT4N2M1bⅣB期）；2.右肺下叶继发恶性肿瘤；3.右肺恶性肿瘤（鳞癌，cT1aN0M0IA1期）；4.阻塞性肺炎并肺不张”。
病例二基本情况一般资料：患者男性，66岁。
主诉：确诊肺鳞癌3月余，发热20余天。
现病史：患者3月余前因无明显诱因出现“右侧胸痛、咳嗽6天”，于外院行胸部增强CT示“左肺上叶占位性病变，考虑肿瘤并远端支气管粘液栓、阻塞性肺炎，考虑肺癌并淋巴结、肋骨转移可能性大”，患者家属医院就诊，于该院行支气管镜活检后病理示“鳞状细胞癌”，行腹部CT示“肝右侧异常密度灶，转移可能性大”，行超声引导下肝穿刺活检示“鳞状细胞癌”，分别于年3月27日、4月20日、5月11日于“医院”行“吉西他滨1.6g(d1,d8)+奈达铂40mg(d1~d3)”方案化疗3周期，并于5月11日加用唑来膦酸抗骨转移治疗，因病情进展于6月1日给予“替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇”治疗。患者在化疗期间及化疗后出现发热，最高体温38.5℃，给予抗感染及地塞米松后体温可恢复正常，但仍有反复低热，为求进一步治疗于年6月30日前来我院就诊。
既往史：年3月入院查体发现“前列腺增生、甲状腺结节”，否认其他慢性病史；年前因“胃癌”在外院行“胃大部切除术”，否认其他手术外伤史；否认食物、药物过敏史。
个人史/家族史：吸烟史30余年，每天约20支，已戒烟6年；饮酒史30余年，偶饮酒，已戒酒6年；父亲因“肝癌”去世。
查体：生命体征稳定，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及明显心脏杂音。腹平软，腹部正中可见约10cm手术疤痕，愈合可，无压痛、反跳痛，未触及包块，肝脾未及，双下肢无水肿。余查体未见明显异常。
KPS评分：80分。
肝穿刺活检（-03-24，外院）：查见分化差的癌，结合免疫组化，诊断为鳞状细胞癌，结合病史，首先考虑来自肺。免疫组化：CK7(-),CK19(+),TTF1(-),NapsinA(-),CK5/6(+),P40(+),Hepatocyte(-),Glypican-3(-),CK20(-),Villin(-)。
PD-L1检测（-05-22，外院）：PD-L1阳性细胞比例＞50%。
胸腹盆CT平扫（-06-28，外院）：1.左肺癌并肝脏、左肺门及纵膈淋巴结转移；2.支气管炎并肺气肿；3.右肺上叶磨玻璃灶；4.L5椎体及双侧多发肋骨转移瘤；5.右肾及后腹壁间结节。
实验室检查（-07-01，我院）：C反应蛋白（CRP）15.7mg/L(↑)，红细胞沉降率（ESR）59mm/h(↑)，HEV-IgG7.(+)，风湿免疫病抗Ro-52抗体(+)，EB病*DNA1.47E+04IU/mL(↑)，BNP、降钙素原、肝肾功等未见异常。
肾上腺皮质功能检查（-07-03，我院）：皮质醇(8:00)20.68nmol/L(↓)，皮质醇(16:00)19.48nmol/L(↓)，皮质醇(24:00)16.41nmol/L，促肾上腺皮质激素2.04pg/mL(↓)。
诊断：1.左肺恶性肿瘤（鳞癌，T4N2M1b，IV期）；2.肝继发恶性肿瘤；3.骨继发恶性肿瘤；4.多发淋巴结继发恶性肿瘤；5.胃恶性肿瘤术后；6.肾上腺皮质功能减退；7.前列腺增生；8.甲状腺结节。
病例二诊治经过患者入院后完善相关感染指标检查，请肝病科会诊意见：“1.患者戊肝IgG阳性，肝功基本正常，考虑为既往感染，无需特殊处理；2.EB病*阳性，可能与肿瘤患者使用pd-1后病*再激活相关，无需特殊处理；3.下次使用PD-1前可预防性使用阿昔洛韦抗病*治疗，观察体温情况。”患者完善肾上腺皮质功能检查后，请内分泌科会诊意见：“可以予患者泼尼松5mgqd起始，小剂量糖皮质激素补充治疗，根据临床表现及血钠、血糖等指标微微调整泼尼松剂量。”
经多学科会诊，予以强的松5mg口服治疗后热退，经患者及家属知情同意后，分别于年7月7日、7月30日、8月21日、9月14日予以“替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇”治疗4周期，疗效评价为PR。家属意愿强烈，为寻求更好疗效，9月14日起加用安罗替尼靶向治疗，10月5日起继续行“替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇”治疗，总体疗效评价PR。
（1）我院治疗1周期：PR
图8：年7月28日，我院治疗1周期后胸部CT
（2）我院治疗3周期：PR
图9：年9月12日，我院治疗3周期后胸部CT
病例二总结本例患者为“左肺恶性肿瘤（鳞癌，T4N2M1b，IV期），伴肝、骨、多发淋巴结继发转移”，于外院曾行“吉西他滨+奈达铂”方案化疗3周期。患者病情进展后于外院行“替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇”治疗1周期，同时予以唑来膦酸抗骨转移，因后出现发热，最高体温达38.5℃，考虑免疫相关发热，为行进一步治疗来我院就诊。患者入院后完善化验检查，出现EB病*阳性、皮质醇功能检减退，经多学科会诊，予以对症强的松5mg口服治疗后热退，并继续予以“替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇”治疗，于我院治疗1周期疗效评价即达PR，4周期后加用靶向治疗，至今病情平稳，总体疗效稳定在PR。治疗过程中未再出现发热等不良反应。
专家点评本期2例患者均为肺鳞癌，此类患者目前仍以传统含铂两药化疗为主要治疗手段，治疗效果不尽如人意，化疗药物*性也始终困扰临床医生和患者，亟需能够改善目前窘境的治疗方案出现。
值得庆贺的是，近几年免疫治疗在肺鳞癌领域取得了一定的突破。百济神州的一项评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇加卡铂，对比仅用紫杉醇加卡铂用于IIIB或IV期我国鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的RATIONALE研究，于今年的ASCO大会上公布了其重磅研究数据。这是继KEYNOTE-研究之后，针对晚期一线肺鳞癌免疫联合治疗第二个成功的探索，更是我自主原研药物中，目前唯一一个在一线肺鳞癌免疫联合治疗领域取得了胜利的研究。
RATIONALE研究结果显示[1]，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案，中位随访8.6个月，疾病进展风险分别降低48%和52%，均优于KEYNOTE-研究中44%的降低比例[注1]。对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月），且安全性良好，患者可以耐受。
本期病例1患者在替雷利珠单抗联合化疗治疗1周期后，胸闷、憋气症状明显缓解，左肺病灶缩小约75%，主肺动脉窗淋巴结病灶缩小约30%，胃泌素释放肽前体从基线期下降约28倍，并基本处于正常水平，总体疗效评价达到大PR（RECIST1.1），治疗至今疗效维持在PR。病例2患者在应用替雷利珠单抗联合化疗治疗1周期后出现发热等症状，经对症处理，复查出现EB病*阳性、皮质醇功能检减退，考虑免疫相关不良反应，经强的松5mg口服治疗后好转，提示患者可能对免疫治疗敏感，早期出现*副反应，经积极处理*性减轻，重启后未再出现上述不良反应，且疗效明显。患者经替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗2周期（外院1周期+本院1周期）后，疗效评价达到PR，且治疗至今未出现发热等不良反应，患者可以耐受。
替雷利珠单抗具有迅速、持久的抗肿瘤效应，或与其特殊结构改造有关——替雷利珠单抗经基因工程优化了Fc段，最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合，从而消除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）效应，避免了因活化T细胞耗竭而影响抗肿瘤疗效。同时，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，彻底持久地阻断了PD-1与PD-L1的结合[2,3]，进一步增强了其抗肿瘤效应。替雷利珠单抗的问世是我国自主研发创新药物的成功范例，期待替雷利珠单抗的肺癌研究获得更多循证医学证据，也希望百济神州和替雷利珠单抗能够继续植根于中国，惠及更多肺癌患者！（病例专家：刘晓琳，点评专家：梁婧）
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