来源：国际呼吸杂志年第14期
作者：王燕姚蕾姚欣
南京医院呼吸与危重症医学科
通信作者：姚欣Email：yaoxin
njmu.edu.cn摘要支气管哮喘(哮喘)是多种因素引起的以气道炎症、气道高反应和可逆性气道阻塞为特征的异质性疾病。现已明确，哮喘患儿随着青春期发育，其临床病情预后呈现不同转归；部分患者症状及临床急性发作频率明显减轻，少数患者则可能出现症状持续或加重。近年来，研究者们分别就生长发育过程中的相关气道病理、肺功能等开展了深入研究，在很大程度上促进了对儿童哮喘转归的认识。本文就近年来上述相关研究进展作一综述。
支气管哮喘(哮喘)是儿童期最常见的呼吸系统疾病之一，常以慢性气道炎症为特征，表现为反复发作的呼吸道症状如喘息、气短、胸闷和咳嗽，同时有可逆性气流受限[1]。哮喘具有异质性，尽管儿童哮喘依据临床特征可分为不同表型，但其对诊断和治疗的指导价值目前尚存在一定不足。而病理及相关研究则有助于加深对疾病内型和发病机制的了解，进而预测治疗反应、探索新的治疗靶点。既往对哮喘患儿气道病理及肺功能的变化趋势一直了解甚少，近期，随着一些大型临床研究的开展和结果报道，针对上述有了新的认识。1 儿童哮喘病理特点1.1 气道炎症依据痰液细胞计数，哮喘可分为不同气道炎症表型：嗜酸粒细胞型(嗜酸粒细胞2.5%)、中性粒细胞型(中性粒细胞54%)、混合型(嗜酸粒细胞2.5%，中性粒细胞54%)或寡细胞型(嗜酸粒细胞≤2.5%，中性粒细胞≤54%)，其中以嗜酸粒细胞型最为常见。其病理机制是适应性免疫系统通过胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstromallymphopoietin，TSLP)识别变应原后启动，TSLP刺激2型辅助T细胞(type2helperTcells，Th2)和2型固有淋巴细胞(innatelymphoidcellsofgroup2，ILC2)，分化并产生IL-4、IL-5和IL-13，这些细胞因子在气道中募集、活化嗜酸粒细胞、肥大细胞(通过IL-5)，介导免疫球蛋白E合成(通过IL-4)[2]。此外，2型炎症也可被感染因子和刺激物等因素激活，这些因子通过产生细胞因子如IL-33和IL-25刺激固有免疫，进而刺激ILC2细胞[3]。
成人重症哮喘合并气道嗜酸粒细胞增多的主要分子机制是适应性免疫，但在儿童重症哮喘中并非如此。Bossley等[4]对53例重症哮喘儿童进行研究，患儿在糖皮质激素治疗前接受了纤维支气管镜检查，包括支气管肺泡灌洗和支气管内活检，发现患儿气道嗜酸粒细胞不同程度的增多，而中性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞计数与对照组相似，但是支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid，BALF)中Th2细胞因子，包括IL-4、IL-5和IL-13未见升高，支气管黏膜活检中IL-5(＋)和IL-13(＋)细胞计数也不高，诱导痰中则很少能检测到这些细胞因子。Nagakumar等[5]首次发现重症难治性哮喘(severetherapyresistantasthma，STRA)儿童的外周血、BALF和诱导痰中存在ILC2细胞，其比例明显高于非哮喘患者，且BALF和诱导痰中ILC2明显多于外周血。此外，STRA患儿的黏膜下IL-33表达增加，并与气道重塑、类固醇激素抵抗有关[6]。综上所述，首先尽管大部分重症哮喘气道炎症都是以嗜酸粒细胞浸润为主，但是在儿童和成人中其炎症机制不同，因此治疗上应有所区分。例如成人重症哮喘合并嗜酸粒细胞增高患者使用抗IL-5单抗mepolizumab(美泊利单抗)能有效减少急性加重次数[7]，但上述研究提示，这种单抗可能对大部分重症哮喘儿童并不适用。其次，鉴于IL-33和ILC2在儿童重症哮喘气道病理机制中发挥重要作用，进一步对这两个信号通路进行相关研究可能为儿童重症哮喘治疗提供新方向。
儿童哮喘气道炎症的复杂性，一方面来自于其有别于成人的分子机制，另一方面则来源于其异质性，具体体现在不同个体间的临床表现、气道炎症表型等均存在差异，即便是在同一个体中，纵向研究发现气道炎症的类型也不固定，这给儿童哮喘治疗带来更大挑战。Fleming等[8]对51例重症哮喘患儿和28例轻中度哮喘患儿的痰液进行分析，重症哮喘患儿(n＝42)平均每3个月进行一次痰液诱导，持续1年，轻中度哮喘患儿(n＝17)平均每3个月进行2次痰液诱导，持续3～6个月。纵向分析发现59例儿童中有37例(63%)表现出2种或2种以上表型，在重症哮喘组和轻中度哮喘组中均能观察到痰液炎症表型的变化，且该炎症表型与吸入性糖皮质激素(inhaledcorticosteroid，ICS)剂量或哮喘控制状态的变化无明显相关性。
1.2 气道重塑哮喘气道重塑特征包括上皮下网状基底膜(reticularbasementmembrane，RBM)增厚、气道平滑肌增生和肥大、新生血管生成[9]。气道重塑与肺功能改变、儿童哮喘是否持续密切相关。
1.2.1 RBM增厚RBM增厚是气道重塑的重要标志之一。Tsartsali等[10]对47例早产儿和婴儿、40例儿童和23例成人的尸检(死于非呼吸系统疾病、无哮喘病史)支气管组织标本进行研究，发现RBM在妊娠30周时即可在显微镜下被识别，随年龄增长而逐渐增厚直至17岁，以后逐渐变薄。中重度哮喘患儿支气管黏膜活检可见RBM较健康对照明显增厚[4,11]，主要是胶原纤维沉积增多所导致。RBM厚度的临床价值尚不明确。Payne等[12]通过支气管黏膜活检发现难治性哮喘患儿RBM厚度较健康对照明显增加，但其与症状持续时间、肺功能、当时气道嗜酸粒细胞炎症水平无关。vanMastrigt等[13]将所有因临床病情需要行支气管黏膜活检的患儿分为无哮喘组、中度哮喘组和重度哮喘组，结果表明RBM厚度与病情严重程度无关。此外，Sonnappa等[14]发现重度喘息患儿(中位年龄2岁)RBM厚度与其5岁时肺功能无关，进一步说明RBM厚度也不能预测肺功能改变。
1.2.2 气道平滑肌增生肥大气道平滑肌增生肥大在哮喘患儿中并非广泛存在。Malmstr?m等[15]对12例致死性哮喘患儿和8例非哮喘对照者进行尸检，测量RBM厚度和气道平滑肌百分比、计数炎症细胞，结果发现大多数病例中存在RBM增厚，但仅1/3的病例气道平滑肌百分比明显增加。但气道平滑肌增厚可作为学龄前喘息进展为哮喘的重要预测因子。O′Reilly等[16]在学龄前喘息患儿中行支气管镜检查，测定RBM厚度、气道平滑肌面积分数、黏膜嗜酸粒细胞计数，后随访至11岁，发现发展为学龄期哮喘患儿的学龄前气道平滑肌分数明显增加。此外，哮喘患儿气道平滑肌增生肥大与支气管扩张剂反应性相关[17]，在成人哮喘中还与疾病严重程度相关[18]，在儿童中尚缺乏相关研究。
1.2.3 新生血管生成既往研究已经证实，轻中度哮喘患儿的气道中上皮下血管数量增加[19,20]。血管内皮生长因子A(vascularendothelialgrowthfactor-A，VEGF-A)在肺的发育和结构维持中起着至关重要的作用[21]，近来有研究发现VEGF-A单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)与肺功能相关。与学龄前及学龄期儿童的其他基因型组相比，VEGF-ASNPrs等位基因纯合子组具有更好的肺功能，并且这种影响可以持续到成年后[22]。VEGF可能通过调节肺的早期生长或调节血管生成影响气道重塑而对肺功能产生影响。
1.3 气道炎症与气道重塑既往观念认为气道重塑是气道慢性炎症及损伤修复的结果，但目前许多研究表明气道重塑可独立于气道炎症产生。学龄前重度喘息患儿行支气管内活检呈现出气道重塑的特征，包括RBM增厚、气道平滑肌增生、新生血管生成，但均未发现与炎症细胞计数有相关性[23]。嗜酸性炎症也不是重塑存在的必要条件。Baraldo等[24]对80例接受支气管内活检的儿童(21例非嗜酸性哮喘、34例嗜酸性哮喘和25例健康对照)就RBM增厚、上皮细胞丢失、血管生成、炎症浸润等进行定量分析。结果发现，与对照组相比，非嗜酸性和嗜酸性哮喘患儿的基底膜均增厚，上皮损失增加，血管数目增多，表明即使没有明显的嗜酸粒细胞浸润，哮喘患儿的典型气道结构改变也会发生，推测可能存在其他机制促进早期气道重塑。上述研究提示，气道重塑在儿童哮喘早期，甚至是学龄前期即可出现，这与气道重塑是长期慢性炎症的结果这一观点是相悖的。此外，在没有嗜酸粒细胞浸润的条件下依然可以出现气道重塑的特征性改变，则说明嗜酸粒细胞并不是产生气道结构改变的必要条件。
在动物模型中，上述结论得到了进一步证实。Saglani等[25]等构建了过敏性气道疾病新生鼠模型：新生Balb/c小鼠从出生后第3天开始，每周行3次鼻内尘螨或生理盐水刺激，持续12周，每周对气道炎症和重塑进行评估，从第2周开始使用乙酰甲胆碱评估气道高反应性(airwayhyperresponsiveness，AHR)。结果显示，从第2周开始，尘螨暴露的新生小鼠肺部的总体炎症和嗜酸性炎症显著增加，在第3周达到高峰；第3周起杯状细胞和细支气管周围网状蛋白沉积明显增加；从第2周开始AHR升高。虽然炎症和AHR在没有过敏原刺激的情况下于4周后已经消退，但网状蛋白和胶原沉积的增加仍然存在。重要的是，所有的病理改变都是在第2～3周几乎并行发生，而不是先后发生。Fattouh等[26]发现嗜酸粒细胞敲除小鼠的肺Th2细胞、气道反应性、气道重塑(上皮下胶原沉积和平滑肌增厚)与野生型小鼠相似。
综上所述，虽然气道炎症能促进、加重气道重塑，但气道重塑的发生并不依赖于炎症，由此可以推测，仅针对气道炎症进行治疗并不能阻止气道重塑发生、发展，而气道结构改变又与肺功能、气道反应性密切相关，可能导致肺功能逐步下降。目前为止临床上尚没有针对气道重塑的有效治疗。
1.4 气道高反应气道反应性增高是哮喘重要的病理生理特点，与气道重塑有关[17]，因为气道结构改变包括气道狭窄和伸长，导致阻力增加，当过敏原等刺激气道导致阻力进一步增加时，气道反应性增高。此外，维系气道稳定性的肺泡附着点的减少也可导致气道反应性增高，这在动物模型中得到了证明[27]。新生儿气道反应性则受遗传因素影响。在COPSAC出生队列中，Bisgaard等[28]研究了中名新生儿对乙酰甲胆碱的反应性，发现染色体17q12-q21基因座的变异与婴儿期和4岁时气道反应性增加有关。2 儿童哮喘病理及病理生理转归哮喘是儿童最常见的慢性呼吸系统疾病之一，约50%～75%的哮喘儿童在学龄期和青春期症状得到缓解[29,30]，仅少部分呈现哮喘持续状态。研究显示早期气道反应性对儿童哮喘转归有提示作用。COPSAC队列研究测定名新生儿在1个月龄时气道对乙酰甲胆碱的反应性，并在7岁时评估了哮喘诊断(77%随访)，结果显示新生儿气道反应性与7岁时哮喘诊断呈显著相关性，且气道反应性比肺功能更能预测哮喘[31]。在Perth队列研究中，在1个月、6个月、12个月时用强制肺活量测定技术测量气道对组胺的反应性，并且在6岁和11岁时评估哮喘诊断。结果显示1个月时气道反应性与6岁时哮喘相关[32]，12个月时的持续性气道反应性增高与11岁时哮喘相关[33]。图森儿童呼吸研究[34]发现6岁时支气管高反应性、气道功能低下可预测22岁时哮喘的发生。此外，一项出生队列研究发现超过1/4的儿童呈哮喘持续状态或缓解后复发，预测持续或复发的因素除气道高反应性外，还包括特应性、女性、吸烟和发病年龄[35]。上述研究提示成人哮喘的预后可能在儿童早期就已确定。
尽管大部分哮喘患儿在学龄期和青春期症状缓解，但研究表明，其病理改变持续存在。Komatsu等[36]发现症状缓解组(有儿童哮喘史，未经哮喘治疗至少5年无哮喘症状)气道反应性、痰嗜酸粒细胞计数均显著高于对照组，其中50%存在气道高反应性，33%痰嗜酸粒细胞增多，20.8%同时具备两者。另有研究行支气管黏膜活检，分别取儿童哮喘临床缓解组(研究前至少1年内没有报告哮喘症状发作，并且没有使用任何药物来控制哮喘症状，受试者临床缓解的中位时间为5年)(n＝18)和健康对照组(n＝17)的支气管黏膜组织。结果发现，与对照组相比，临床缓解组气道黏膜中嗜酸粒细胞、肥大细胞、IL-5显著升高，说明儿童哮喘在长期临床缓解后仍存在持续性气道炎症；另一方面，临床缓解组的RBM厚度、气道反应性较对照组增加，表明存在气道重塑。气道炎症和气道重塑持续存在，这也可以部分解释气道高反应，这部分患者仍有哮喘复发的风险[37]。
3 哮喘儿童肺功能转归正常肺功能的确立包含3个重要阶段：出生时、儿童期、25岁后。出生时肺功能受产前因素、分娩因素影响，可导致肺发育异常。儿童期是肺发育阶段，20～25岁左右达到成熟，在此过程中哮喘、空气污染、香烟等均会影响肺功能。25岁以后肺逐渐老化，肺功能下降[38]。虽然大部分哮喘患儿在青春期症状缓解，但其肺功能未能完全恢复，一方面是因为儿童期哮喘病史使得肺发育受阻，另一方面，即便症状缓解但气道炎症和气道重塑持续存在。Vonk等[39]对例过敏性哮喘患儿进行3次随访调查，随访时年龄分别为5～14岁、21～33岁、32～42岁，平均随访30年，第3次随访时将哮喘完全缓解定义为无哮喘症状、未使用吸入皮质类固醇、肺功能正常[第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forcedexpiratoryvolumeinonesecondasapercentageofexpectedvalue，FEV1%pred)90%]、无气道高反应(PCg/L)，临床缓解定义为无哮喘症状、不使用吸入皮质类固醇。结果发现仅22%的患者在第3次就诊时哮喘完全缓解，另有30%的患者仅临床症状缓解。
此外，一项回顾性分析发现有哮喘病史的人患COPD的风险是正常人的10～30倍[40]。既往持续性哮喘儿童在成年早期更容易出现固定气流阻塞，甚至可能出现COPD[41]。而对于哮喘缓解者而言，其COPD患病风险仍高于健康人群。一项多中心研究纳入名参与者(35～60岁)。根据是否存在经医师诊断的儿童期/成年期哮喘及哮喘症状分为4组：健康对照组(例)、儿童期哮喘缓解组(例)、成年期发作性哮喘(例)和儿童期-成年期哮喘(例)。结果发现儿童期哮喘缓解组(5.2%)、成年期发作性哮喘(14.4%)和儿童期-成年期哮喘(16.8%)的气流阻塞(FEV1/FVC0.7)率均明显高于健康对照组(2.2%)，多因素Logistic回归分析表明，儿童哮喘缓解病史与气流阻塞独立相关。上述研究提示儿童期哮喘会对肺的发育产生影响，导致其在成年早期未能达到肺功能最佳状态，在此过程中，即便患儿症状缓解，也不能弥补这一缺陷，导致其在中老年罹患COPD等肺部疾病的风险增高[42]。
4 总结气道炎症、气道重塑是儿童哮喘重要的病理特征，目前认为气道重塑可独立于气道炎症产生，并且与肺功能、气道高反应密切相关，而后者是儿童哮喘预后的重要预测因子。因此，仅仅针对气道炎症的治疗并不能阻止气道重塑的发生、发展以及肺功能的下降。另外，儿童哮喘气道炎症机制与成人哮喘不同，因此在选择治疗方案时应有所甄别。尽管大部分哮喘患儿在青春期症状缓解，但是其病理改变、肺功能受损持续存在，COPD患病风险增加。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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