吉医院是ARCHER研究中心之一，在入组患者中，有1例目前仍在接受达可替尼治疗中，无进展生存期（PFS）已经达到76个月。近期邀请到吉医院的刘子玲教授和丛晓凤医师，详细介绍该案例，同时探讨达可替尼对EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者的疗效。
刘子玲教授博士生导师
医院肿瘤中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
北京希思科临床肿瘤学研究基金会理事
医院泌尿生殖系统肿瘤专业委员会主任委员
医院女子肿瘤专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
吉林省老年学学会老年肿瘤专业委员会副主任委员
医院学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
吉林省医学生物免疫学会常务理事
高等教育出版社《内科学》编委
丛晓凤医师医院主治医师
擅长肺癌、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤的综合治疗。从事多项临床试验研究。SCI2篇，CSCO课题2项,核心期刊论文7篇。
医院学会泌尿生殖系统肿瘤专委会秘书
医院学会女子肿瘤专委会秘书
中国临床肿瘤学会会员（CSCO）
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会会员,
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会会员
ARCHER研究入组患者实现长期生存，PFS已达76个月
刘子玲教授：达可替尼于年5月在国内获批上市，吉医院是ARCHER研究的入组中心之一，我们科室有1例年入组的患者，接受达可替尼治疗的疗效特别惊人，随访至年9月，PFS已经达到76个月，患者目前仍然在服用达可替尼并持续获益中。不论是EGFR19DEL还是21LR突变患者，我们均观察到达可替尼所表现出的不错的近期疗效。此外，对于伴有脑转移的患者，在接受达可替尼治疗后，也观察到脑转移病灶得到有效控制的案例。整体而言，从近期疗效上看，达可替尼与临床试验数据基本一致，同时达可替尼对脑转移的控制也很令人惊喜。接下来有请我们科室丛晓凤医师来分享上述长生存案例和另一个脑转移的案例。
达可替尼长生存及脑转移案例解析
丛晓凤医师：刚才刘子玲教授提到的长生存案例是一位60岁的女性患者，于年4月因“刺激性咳嗽半月余”来我院就诊，ECOGPS评分1分。患者既往有吸烟史20年，20支/天。入院后查肺部CT，考虑右肺下叶周围型肺癌伴右肺门淋巴结转移，肿瘤大小1.3*1.6cm，第2-4肋骨骨转移。全腹部CT和头部核磁共振未见明显转移。通过肺部穿刺，病理结果提示为非小细胞肺癌，结合免疫组化支持原发性腺癌，基因检测提示EGFR21外显子LR突变，临床诊断为右肺下叶腺癌伴骨转移cT1N1M1Ⅳ期（EGFR21LR突变）。后续患者非常幸运地入组了ARCHER研究，随机并分配到达可替尼组，接受达可替尼（45mg，Qd）治疗，同时给予唑来膦酸抑制破骨细胞的生成。患者接受达可替尼45mg剂量治疗2月后复查肺部CT，病灶缩小到1.1*1.3cm。不良反应方面，患者出现甲沟炎、眼角炎和口腔黏膜炎，均为3级，根据试验要求，我们将达可替尼的治疗剂量调整为30mg，qd，同时继续给予唑来膦酸抑制破骨细胞生成。在剂量调整后，甲沟炎、眼角炎和口腔黏膜炎均表现为1级，患者可以耐受。从年5月到年9月，患者接受达可替尼作为一线治疗后，PFS已经达到76个月，实现长期生存。从本案例中我们可以看到，对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，尤其是21LR突变患者，接受达可替尼作为一线治疗能够取得较好的OS和PFS的获益，同时安全性良好。
第二个是达可替尼治疗EGFR变NSCLC脑转移患者的案例，该患者为48岁中年男性，年12月因“间断咳嗽、咳痰1年，加重3月”就诊于我院，ECOGPS评分为1分，有吸烟史30年，20支/天。入院后查肺部CT提示左肺上叶支气管显示欠清并局部软组织影；左肺上叶、舌叶、右肺下叶部分小叶间隔增厚，考虑癌性淋巴管炎，伴双肺转移。头部核磁共振提示有脑转移。骨扫描未经异常，颈部彩超提示左侧颈部第4、5区淋巴结肿大，考虑转移。左主支气管粘膜活检，病理提示为肺腺癌。综合诊断为左肺腺癌伴脑转移cT4N3M1Ⅳ期（EGFR19DEL）。根据患者病情，综合考虑后给予达可替尼（45mg，Qd）作为起始一线治疗，因为疫情原因，患者治疗4个月后才复查肺部CT，复查的结果提示双肺病灶明显缩小，数量明显减少。同时头部核磁共振提示脑部病灶消失，疗效评价达到CR。在治疗期间，患者耐受性良好，没有出现严重的不良反应，主要表现为甲沟炎（1级）、眼角炎（2级）和口腔黏膜炎（1级）。ARCHER研究结果显示，达可替尼组患者发生脑转移的概率显著低于吉非替尼组，提示达可替尼在预防和控制神经系统转移方面可能具有一定优势。从本案例，患者接受达可替尼治疗后肺内肿瘤缩小，脑转移病灶消失，说明达可替尼对脑转移病灶可能有效，未来需要更多的循证医学证据加以确定。
ARCHER研究提示达可替尼可能有预防、延缓脑转移发生的作用，期待CTONG研究结果
刘子玲教授：脑是肺癌较为常见的远处转移部分，10%～20%的肺癌患者在初诊时即存在脑转移，同时40%～50%的患者在疾病发生发展过程中会出现脑转移，此外，驱动基因阳性NSCLC患者发生脑转移的几率更高。由于考虑到吉非替尼的颅内脑脊液穿透率很低，约仅为1.1%～1.3%，同时在入组时尚欠缺达可替尼在脑转移患者中的数据，因此ARCHER研究在入组时剔除了合并脑转移的患者。但是临床前动物模型显示达可替尼可穿过血脑屏障，同时ARCHER研究的结果也显示，达可替尼组例患者中仅有1例患者发生CNS进展，而吉非替尼组例患者中有11例发生CNS进展，提示达可替尼可能有预防、延缓脑转移发生的作用。
对于达可替尼在脑转移患者中的治疗探索，首先我们希望开展一些临床试验来证实达可替尼的脑转移疗效，实际上目前国内也正在积极的探索，医院陆舜教授已经牵头开展了一项研究者发起的Ⅱ期注册临床试验CTONG（NCT），来观察达可替尼一线治疗伴有脑转移的EGFR突变NSCLC的疗效。另一方面，我们也应该积极收集真实世界中达可替尼治疗脑转移患者的数据，开展相关的真实世界研究，通过临床试验和真实世界研究的互补，观察达可替尼的脑转移疗效。
达可替尼疗效确切，“2+3”模式或为患者到来更长生存
刘子玲教授：达可替尼是不可逆泛HER家族抑制剂，相比第一代和第三代药物具有更低的IC50值，能够更长效地抑制肿瘤细胞生长。ARCHER研究的结果显示，在中国人群中，达可替尼研究者评估的中位PFS达18.4个月，相比吉非替尼显著延长了7.3个月（HR=0.，P＜0.），疾病进展或死亡风险降低46%。在整体人群中，达可替尼的PFS获益转化为了OS的获益，OS较对照组延长了7.1个月，而且随着随访时间的延长，OS的获益越大（中位OS：34.1个月vs27.0个月；HR=0.，双侧P=0.）。
另外在亚洲人群中，达可替尼中位OS长达37.7个月，总体PFS获益可以转化为OS获益，并与整体人群保持一致，达可替尼是目前唯一一个针对亚裔人群具有显著OS差异的EGFRTKI。此外，不论是19DEL还是21LR患者，达可替尼均带来了PFS和OS的获益，达可替尼是目前唯一一个在EGFR19DEL和21LR患者中均有PFS和OS获益的EGFRTKI。尤其对于21LR突变人群，达可替尼的优势更为明显。
第二代EGFRTKI的获得性耐药机制与第一代EGFRTKI相似，约一半以上出现TM突变，后续能够序贯第三代EGFRTKI治疗。ARCHER研究由于药物的可及性，达可替尼耐药后仅22例（9.7%）接受了第三代EGFRTKI治疗，且其中不仅有奥希替尼，还有其他正在研发或已停止研发的三代EGFRTKI。随着检测技术和观念的提升，以及药物可及性的提高，后续接受三代EGFRTKI如奥希替尼治疗的比例将会大幅提升。达可替尼强效起始，序贯第三代EGFRTKI的“2+3”模式或许能够为患者带来更长的生存时间。
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