四、咳嗽诊断原则与流程
急性咳嗽和亚急性咳嗽的诊断流程请参见第六部分和第七部分。
慢性咳嗽的病因诊断应遵循以下几条原则[5](1D)：(1)重视病史，包括耳鼻咽喉和消化系统疾病病史、职业和环境因素暴露史、吸烟史及用药史。如有职业和环境因素暴露史、吸烟史及用药史，停止暴露或用药后咳嗽缓解则可明确诊断。(2)根据病史选择有关检查，由简单到复杂。EB、CVA是慢性咳嗽的最常见病因，约占国内慢性咳嗽病因的50%[62]，因此建议将通气功能检查、支气管激发试验和诱导痰细胞学检查作为慢性咳嗽的一线检查[7,40,63](2B)。建议将FeNO检查作为诱导痰细胞学检查的补充手段[47,48,49,50,51,52,53](2C)。24h食管pH值－多通道阻抗监测是诊断GERC的重要方法，但由于耗时费力，成本较高，建议列为二线检查(2D)。(3)先考虑常见病，后考虑少见病。慢性咳嗽患者应首先考虑UACS、CVA、EB、GERC、变应性咳嗽(atopiccough，AC)等常见病因的可能[37,62,64,65,66,67,68,69]。支气管镜检查仅对一些少见慢性咳嗽病因具有诊断价值。(4)诊断和治疗两者应同步或顺序进行。如检查条件不具备时，根据临床特征进行诊断性治疗，并根据治疗反应确定咳嗽病因[30]，治疗无效时再选择有关检查(2C)。如有典型的鼻炎、鼻窦炎症状或鼻后滴流症状、体征，可先按UACS进行治疗。如有典型胃食管反流相关症状或进食后咳嗽，则先按GERC进行治疗。(5)治疗有效是明确病因诊断的前提。治疗部分有效但未完全缓解，应评估影响疗效的因素和是否存在其他慢性咳嗽的复合病因(2C)，如UACS合并GERC、CVA或EB，GERC合并EB或CVA等。(6)治疗无效时应评估是否诊断错误，治疗力度和时间是否足够，有无影响治疗疗效的因素，如职业或环境暴露因素(2C)。
慢性咳嗽病因诊断流程图见附件1。
五、咳嗽的评估
咳嗽的评估主要包括视觉模拟评分、咳嗽症状积分、生活质量测评、咳嗽频率监测及咳嗽敏感性检测等，有助于病情评估及疗效观察[29,70]。
1．VAS评分系统具有两个特点：
由患者根据自己的感受在标记0～10cm的直线上划记相应刻度以表示咳嗽的程度，也可采用从0～mm标记。与咳嗽症状积分相比，VAS的评分等级划分更细，有助于治疗前后的纵向比较[29,70,71]。
2．咳嗽症状积分：
采用咳嗽症状积分表进行相对量化的症状评分，用于咳嗽程度和疗效的临床评定。咳嗽症状积分表分为日间积分和夜间积分两部分，但不同级别之间不容易区分[29,70,71]，具体见表3。
3．咳嗽生活质量测评：
针对咳嗽的专用量表主要为慢性咳嗽影响问卷(CCIQ)，包括咳嗽专用生活质量问卷(CQLQ)、莱切斯特咳嗽问卷(LCQ)，均表现出良好的信度、效度及反应度，在系统评价咳嗽程度和疗效过程中逐渐显示其重要作用[29,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81]，推荐采用中文版LCQ对咳嗽相关生活质量进行评估[77](1A)。
4．咳嗽频率监测：
咳嗽症状积分、VAS评分和咳嗽生活质量测评仍为主观评价工具。咳嗽频率监测是对患者一定时间内发生的咳嗽频次、强度及其特征所进行的客观记录和分析，是客观评估咳嗽病情及疗效观察的理想方法[82,83,84]。受患者的主观耐受性影响，咳嗽频率不一定与患者自我感知的咳嗽严重程度呈正比。国内尚无此类仪器，临床应用受限。
5．咳嗽敏感性检查：
可用于药物的疗效判断和咳嗽机制的研究，尚不是临床常规检测项目。通过雾化方式使受试者吸入一定量的刺激物气溶胶颗粒，刺激相应的咳嗽感受器而诱发咳嗽，并以激发咳嗽≥2次或≥5次的吸入物浓度(C2和C5)作为咳嗽敏感性的指标。常用辣椒素吸入进行咳嗽激发试验(方法见附件4)。国内正常人辣椒素激发试验C5参考值≥μmol/L[22]。咳嗽敏感性增高是慢性咳嗽的重要特征，UACS、CVA、EB、AC及GERC等均可能出现咳嗽敏感性增高，以GERC和AC更为显著[23]。另外，病*感染后咳嗽(viralpostinfectiouscough，VPIC)的咳嗽敏感性也会明显升高[21,85]。采用咳嗽激发试验评估咳嗽敏感性的安全性、耐受性和可重复性好，有助于识别咳嗽高敏患者，可作为定量评估慢性咳嗽的客观指标，但不能取代主观指标来评估咳嗽频率和严重程度[21,85,86,87,88,89]。女性咳嗽敏感性较男性高[90,91]。
六、急性咳嗽的诊断与治疗
急性咳嗽的诊断主要应注意区分是否伴有重症疾病。根据病史、体格检查和选择相关检查进行鉴别。急性咳嗽有可能是一些严重疾病的征象，如急性心肌梗死、左心功能不全、肺炎、气胸、肺栓塞及异物吸入[92,93,94,95,96,97]。急性咳嗽的常见病因主要有普通感冒和急性气管－支气管炎。哮喘、慢性支气管炎和支气管扩张等原有疾病的加重也可导致咳嗽加重或急性咳嗽。此外，环境因素或职业因素暴露越来越多地成为急性咳嗽的原因。
(一)普通感冒
病*感染是感冒的主要病因[96,98,99]。感冒诊断主要依靠病史与体格检查，通常不需要进行病*培养、血清学检测、痰液检查或影像学检查(1D)[96,]。临床表现除咳嗽外，还伴有其他上呼吸道相关症状，如流涕、喷嚏、鼻塞和鼻后滴流感、咽喉刺激感或不适，可伴发热，全身症状少见[94,98,99,,,,]。普通感冒的咳嗽常与鼻后滴流有关。流行性感冒除了咳嗽症状外，发热、肌痛等全身症状亦是常见表现[,,,]。
普通感冒以对症治疗为主。(1)抗生素应用无法缩短感冒病程或减轻症状，且可能伴随不良反应。因此，感冒患者不推荐常规使用抗菌药物[96,,,,,](1A)。(2)减充血剂：成人患者单剂应用减充血剂能够短时间缓解鼻塞症状，不良反应发生率低且程度较轻。减充血剂与第一代抗组胺药物联合应用能明显缓解咳嗽症状[,,](1A)。(3)抗组胺药：单用第一代抗组胺药治疗无明显临床获益，不推荐单独使用[,,,](1A)。第一代抗组胺药如马来酸氯苯那敏(2～4mg/次，3次/d)等联合减充血剂能够改善成人及青少年的感冒相关打喷嚏、鼻塞等多种症状，但应注意不良反应，儿童处方需谨慎[,,](2A)。(4)解热镇痛药类：解热镇痛药主要针对普通感冒患者的发热、咽痛和全身酸痛等症状(1A)。对乙酰氨基酚是临床上使用最为广泛的解热镇痛药之一。以咳嗽等呼吸道症状为主要表现而无发热、头痛、肌痛症状的普通感冒患者，不建议使用非甾体类抗炎药物治疗[,,,,,,,](1A)。(5)镇咳药物：咳嗽剧烈者，必要时可使用中枢性或外周性镇咳药。对于普通感冒所致的咳嗽患者，中枢性止咳药物(如右美沙芬、可待因)缓解咳嗽的效果有限，不推荐常规使用[,,,](2D)。推荐由第一代抗组胺药物、减充血剂联合镇咳药物的复方制剂治疗伴有咳嗽的普通感冒[,,,,,,,](1A)。(6)异丙托溴胺：鼻喷剂能够改善成人以及青少年感冒患者的流涕和喷嚏症状，但需警惕鼻干、鼻充血和鼻衄等不良反应[,](2A)。中医中药治疗感冒有一定的效果，但缺乏高质量的临床研究数据[,]。
(二)急性气管－支气管炎
急性气管－支气管炎是由于生物性或非生物性因素引起的气管－支气管黏膜的急性炎症。病*感染是最常见的病因，鼻病*和流感病*多见，少部分可由细菌引起[99,,,,,,,]。冷空气、粉尘及刺激性气体也可引起此病。大部分患者呈自限性。婴幼儿和年老体弱者有可能发展为迁延性支气管炎。
1．临床表现：
起病初期常有上呼吸道感染症状。随后咳嗽可渐加剧，伴或不伴咳痰，伴细菌感染者常咳*脓痰。急性气管－支气管炎常呈自限性，全身症状可在数天内消失，但咳嗽、咳痰一般持续2～3周。X线检查无明显异常或仅有肺纹理增加。体格检查双肺呼吸音粗，有时可闻及湿性或干性啰音。
2．诊断与鉴别诊断：
诊断主要依据临床表现，通常无需进行病*培养、血清学检测或痰液检查[,,,](1D)。咳嗽持续3周以内，伴或不伴咳痰，根据临床症状和(或)影像学检查排除感冒、肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)急性加重后，应考虑急性支气管炎诊断[96,,,,,,,](1D)。考虑急性支气管炎诊断的患者，如心率≤次/min、呼吸频率≤24次/min、体温≤38℃且胸部无异常体征者肺炎可能性小[96,,,,](3C)。
3．治疗：
治疗原则以对症处理为主。剧烈干咳者可适当应用镇咳剂，有痰而不易咳出者使用祛痰剂或黏痰溶解剂可在一定程度上缓解咳嗽症状[,,,,,](1B)。缓释愈创甘油醚可缓解急性呼吸道感染的症状[,,](2A)。国外证据表明疑诊为急性支气管炎的患者，不必常规给予抗生素治疗，因其治疗效果不明确[96,,,,,,,,,,,,](1A)。对于咳*脓痰的急性支气管炎患者，推荐给予抗生素治疗(1D)。急性支气管炎患者，若不给予抗生素治疗，应向患者解释，因为许多患者根据先前的经验与期望，常诉求接受抗生素治疗[,,,,,,](1B)。如有细菌感染，如咳脓性痰或外周血白细胞增高者，可依据感染的病原体及药物敏感试验选择抗菌药物。在未得到病原菌阳性结果之前，可选用β－内酰胺类、喹喏酮类等口服抗菌药物[7]。不必常规使用β2受体激动剂，而伴咳喘的成人急性支气管炎，使用β2受体激动剂可能受益[](2A)。目前仍没有高质量证据证实中草药对于治疗急性支气管炎的有效性和安全性[,]。
七、亚急性咳嗽的诊断与治疗
亚急性咳嗽最常见的原因是PIC，其次为CVA、EB、UACS等[,](1B)。在处理亚急性咳嗽时，首先要明确咳嗽是否继发于先前的呼吸道感染，并进行经验性治疗。治疗无效者，再考虑其他病因并参考慢性咳嗽诊断流程进行诊治。单纯依靠感冒或上呼吸道感染的病史和患者的咳嗽症状诊断感染后咳嗽可能会造成EB、CVA的漏诊[]，建议有条件时应进行支气管激发试验和诱导痰细胞学检查(2C)。一些所谓"顽固性感染后咳嗽"可能为EB、CVA和GERC[]。
当呼吸道感染的急性期症状消失后，咳嗽仍然迁延不愈，多表现为刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，通常持续3～8周，X线胸片检查无异常[,,,]，称之为PIC，其中以病*感冒引起的咳嗽最为常见，又称为"感冒后咳嗽"。既往有PIC病史和咳嗽敏感性增加的患者更容易发生PIC[,]。
PIC常为自限性，多能自行缓解，但也有部分患者咳嗽顽固，甚至发展为慢性咳嗽。病*感染后咳嗽不必使用抗菌药物治疗。对部分咳嗽症状明显的患者建议短期应用镇咳药、抗组胺药加减充血剂等。复方甲氧那明治疗PIC有效[](2C)。孟鲁司特对感染后咳嗽治疗无效，不建议使用[](2B)。ICS治疗PIC效果不确切，不建议使用[,](2B)。中医认为PIC系风邪犯肺、肺气失宣所致，治疗宜疏风宣肺、止咳利咽，采用麻*、紫苏叶、地龙、枇杷叶及紫苏子等组成的苏*止咳胶囊对PIC治疗有效[](2C)。
迁延性感染性咳嗽，常由肺炎支原体和肺炎衣原体引起，亦可由细菌引起，致病菌常为流感嗜血杆菌和肺炎链球菌，多见于婴幼儿及年老体弱者[,,]。血清学抗体检测是诊断支原体/衣原体感染的最有效的手段，有助于临床早期诊断，可作为常规辅助检查[,](1C)。血冷凝集素≥1∶64，急性期和恢复期双份血清支原体IgM抗体滴度呈4倍增长，表明近期有支原体感染[](2D)。衣原体血清抗体效价≥4倍或单次抗体滴度IgM≥1∶16或IgG≥1∶对衣原体感染有诊断意义。肺炎支原体和肺炎衣原体引起的迁延性感染性咳嗽使用大环内酯类或喹喏酮类抗菌药物治疗有效[7](2C)。由革兰阳性球菌引起的迁延性感染性咳嗽可使用阿莫西林或者头孢菌素类药物，疗程需2～3周[,](2B)。
青少年、成人咳嗽患者中，百日咳血清抗体滴度较高时，应考虑百日咳感染的可能性[,,](2C)。根据百日咳的典型症状，如阵发性咳嗽、咳嗽后呕吐以及吸气相喘息症状来诊断百日咳感染价值有限[,](2A)。抗百日咳*素抗体IgG(anti－PT－IgG)、PCR、细菌培养在百日咳诊断中具有一定价值[,,,,,](2C)。
一旦诊断百日咳，应尽早(起病后1～2周卡他期内)开始大环内酯类药物治疗，虽然治疗不能改变疾病进程，但能够降低疾病的传染性[11,](1B)。对于非卡他期(迁延期)百日咳患者，不建议使用抗生素治疗[](1A)。不建议使用皮质类固醇、β2－肾上腺素受体激动剂、百日咳特异性免疫球蛋白和抗组胺剂药物治疗百日咳[](1A)。
八、常见慢性咳嗽病因的诊断与治疗
慢性咳嗽的诊断应首先考虑CVA、UACS、EB和GERC等常见病因(1A)。国内慢性咳嗽病因调查结果显示，AC亦是慢性咳嗽的常见病因，上述疾病约占慢性咳嗽病因的70%～95%[62,64,66,67,68,69]。多数慢性咳嗽与感染无关[]，因此应避免滥用抗菌药物治疗(1C)。
(一)UACS(PNDS)
由于鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉等部位，直接或间接刺激咳嗽感受器，导致以咳嗽为主要表现的临床综合征称鼻后滴流综合征(postnasaldripsyndrome，PNDS)。由于目前无法明确上呼吸道相关的咳嗽是否由鼻后滴流直接刺激或是炎症刺激上呼吸道咳嗽感受器所致，6年美国咳嗽诊治指南建议用UACS替代PNDS[]。有关PNDS的概念，及是否应用上气道疾病来替代PNDS及其与咳嗽的联系仍然存在异议[]。部分具有典型鼻后滴流症状和体征的患者，使用PNDS的诊断更为直观、形象。因此，本指南仍保留PNDS这一名词。
UACS/PNDS是引起慢性咳嗽最常见病因之一，其基础疾病以鼻炎、鼻窦炎为主，需在针对性治疗或经验治疗有效后确认[62,,,](1B)。除了鼻部疾病外，UACS/PNDS可能还与咽喉部的疾病有关，如慢性咽喉炎、慢性扁桃体炎等[7,]。咽喉部疾病引起的慢性咳嗽可能与喉咳嗽高敏感性有关[,]。
1．临床表现：
(1)症状：除咳嗽、咳痰外，可表现鼻塞、鼻腔分泌物增加、频繁清嗓、咽后黏液附着及鼻后滴流感。变应性鼻炎还表现为鼻痒、喷嚏、水样涕及眼痒等。鼻－鼻窦炎常有鼻塞和脓涕等症状，也可伴有面部疼痛/肿胀感和嗅觉异常等[]。(2)体征：变应性鼻炎的鼻黏膜主要表现为苍白或水肿，鼻道及鼻腔底可见清涕或黏涕。非变应性鼻炎的鼻黏膜多表现为肥厚或充血样改变，部分患者口咽部黏膜可呈鹅卵石样改变或咽后壁附有黏脓性分泌物。(3)辅助检查：慢性鼻窦炎的影像学检查征象为鼻窦黏膜增厚、鼻窦内液平面等。咳嗽具有季节性提示与接触特异性变应原(例如花粉、尘螨)有关，变应原检查有助于诊断。慢性鼻窦炎涉及多种类型，如病*性、细菌性、真菌性和过敏性鼻窦炎，部分合并鼻息肉。怀疑鼻窦炎时，首选CT检查，必要时行鼻内镜、变应原和免疫学检查等。
2．诊断：
UACS/PNDS涉及鼻、鼻窦、咽、喉等多种基础疾病，症状及体征差异较大且多无特异性，因此，必须综合病史、体征及相关检查，在除外合并下气道疾病、GERC等复合病因的情况下针对基础疾病进行治疗，咳嗽得以缓解，诊断方能确定。UACS/PNDS诊断建议参考以下标准[6](2C)：(1)发作性或持续性咳嗽，以白天为主，入睡后较少；(2)有鼻部和(或)咽喉疾病的临床表现和病史；(3)辅助检查支持鼻部和(或)咽喉疾病的诊断；(4)针对病因治疗后咳嗽可缓解。
3．治疗：
依据导致UACS/PNDS的基础疾病而定。(1)病因治疗：1)对于非变应性鼻炎以及普通感冒，治疗首选第一代抗组胺药和减充血剂(1A)，大多数患者在初始治疗后数天至2周内起效。2)变应性鼻炎患者首选鼻腔吸入糖皮质激素和口服第二代抗组胺药治疗[](1A)。鼻吸入激素包括布地奈德、丙酸氟地卡松和糠酸莫米松等。第二代抗组胺药常用的有氯雷他定、地氯雷他定及枸地氯雷他定等。若无第二代抗组胺药，第一代抗组胺药亦有同样效果，但嗜睡等不良反应较明显。白三烯受体拮抗剂治疗过敏性鼻炎有效[,](1A)。症状较重、常规药物治疗效果不佳的变应性鼻炎，特异性变应原免疫治疗可能有效，但起效时间较长[,,](2B)。3)慢性鼻窦炎：①慢性鼻窦炎患者鼻窦分泌物细菌培养以金*色葡萄球菌或表皮葡萄球菌、肺炎球菌为主，但要注意的是多数情况下为定植菌，可能与急性发作有关，另外培养菌群可有细菌生物膜形成[,]。细菌性鼻窦炎多为混合感染，抗感染是重要治疗措施。抗菌谱应覆盖革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌，急性发作者不少于2周，慢性建议酌情延长使用时间。常用药物为阿莫西林/克拉维酸、头孢类或喹诺酮类[5]。②长期低剂量大环内酯类抗生素对慢性鼻窦炎的治疗作用证据有限[,]，不建议作为常规治疗(3B)。③联合鼻吸入糖皮质激素，疗程3个月以上。推荐鼻用激素治疗伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎，可避免不必要的手术[](1A)。对于合并鼻息肉的慢性鼻窦炎患者，口服激素序贯局部鼻吸入激素的治疗效果优于单用鼻吸入激素治疗[](2A)。④药物治疗还是手术治疗的效果更佳，目前尚无定论[]。内科治疗效果不佳时，建议咨询专科医师，必要时可经鼻内镜手术治疗[](2B)。(2)对症治疗：①局部减充血剂可减轻鼻黏膜充血水肿，有利于分泌物的引流，缓解鼻塞症状，但不宜长期应用，需要警惕其导致药物性鼻炎的不良反应。鼻喷剂疗程一般1周[,,,](1B)，建议联合第一代口服抗组胺药和减充血剂，疗程2～3周[,,,,](2D)。②黏液溶解剂(羧甲司坦/厄多司坦)治疗慢性鼻窦炎可能获益[,,](2B)。③生理盐水鼻腔冲洗作为慢性鼻窦炎及慢性鼻炎的辅助治疗措施，安全性佳，但其有效性仍有待进一步证实[,,,,]。避免或减少接触变应原有助于减轻变应性鼻炎的症状。
(二)CVA
CVA是哮喘的一种特殊类型，咳嗽是其唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但存在气道高反应性。CVA是慢性咳嗽的最常见病因[37,64,66,67,68,69]，国内多中心调查结果显示约占慢性咳嗽原因的三分之一[62]。有些哮喘患者肺功能已有明显下降，但咳嗽仍为唯一症状或主要症状，也有部分典型哮喘患者在喘息症状缓解后，咳嗽成为主要症状[]。
1．临床表现：
主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间及凌晨咳嗽为其重要特征[32]。感冒﹑冷空气、灰尘及油烟等容易诱发或加重咳嗽，但其他原因的慢性咳嗽也同样存在这些诱发因素[32]。
2．诊断：
应根据慢性咳嗽病史及特点、支气管激发试验和抗哮喘治疗的有效性综合分析做出诊断。支气管舒张剂治疗有效缓解咳嗽是CVA的一个重要临床特征，但仍有部分(约30%)哮喘患者对单纯支气管舒张剂治疗反应不佳，不建议将支气管舒张剂治疗有效作为一条诊断标准[,](2B)。但PEF平均变异率可作为一条诊断标准[]。诱导痰嗜酸粒细胞增高和FeNO增高有助于CVA的诊断[40,47,50,53]。
推荐采用以下诊断标准(1A)：(1)慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽。(2)支气管激发试验阳性，或PEF平均变异率10%，或支气管舒张试验阳性。(3)抗哮喘治疗有效。
3．治疗：
CVA治疗原则与典型哮喘相同。(1)ICS联合支气管舒张剂治疗比单用ICS或支气管舒张剂治疗能更快速和有效地缓解咳嗽症状[,]。推荐使用吸入糖皮质激素和支气管舒张剂(β2受体激动剂)的复方制剂(1B)，如布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗。建议治疗时间至少8周以上，部分患者需要长期治疗(2D)。(2)如果患者症状或气道炎症较重，或对吸入激素治疗反应不佳时，建议短期口服糖皮质激素治疗(10～20mg/d，3～5d)(2C)。如果口服激素治疗无效，需注意是否存在诊断错误，支气管激发试验假阳性或其他疾病，如早期的嗜酸性肉芽肿性多血管炎，或存在一些影响疗效的因素。(3)白三烯受体拮抗剂治疗CVA有效，能够减轻患者咳嗽症状、改善生活质量并减缓气道炎症[,,,,](2B)。少数对ICS治疗无效的患者，使用白三烯受体拮抗剂治疗可能有效。治疗疗程及对气道炎症的抑制作用仍有待进一步研究。(4)中医认为CVA与风邪犯肺、肺气失宣有关，治疗宜疏风宣肺、止咳利咽，采用苏*止咳胶囊治疗有效[](2B)。
4．预后：
部分CVA患者会发展为典型哮喘，病程长、气道反应性高、诱导痰嗜酸粒细胞高是发展为典型哮喘的危险因素。长期吸入激素可能有助于预防典型哮喘的发生[,,](2B)。
(三)EB
EB是慢性咳嗽的常见病因，约占慢性咳嗽病因的13%～22%[37,65,66,69]。EB以气道嗜酸粒细胞浸润为特征，痰嗜酸粒细胞增高，但气道炎症范围较局限，平滑肌内肥大细胞浸润密度低于哮喘患者，其炎症程度、氧化应激水平均不同程度低于CVA患者[,,,]。大约三分之一患者合并变应性鼻炎[57,65]。
1．临床表现：
主要为慢性刺激性咳嗽，常是唯一的临床症状，干咳或咳少许白色黏液痰，多为白天咳嗽，少数伴有夜间咳嗽。患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感，常为咳嗽的诱发因素。患者无气喘、呼吸困难等症状。肺通气功能和呼气峰流速变异率正常，无气道高反应。
2．诊断：
EB临床表现缺乏特征性，部分临床表现类似CVA，体格检查无异常发现，痰嗜酸粒细胞增高是主要诊断依据。国内正常人诱导痰嗜酸粒细胞比例2.5%[63]。FeNO检测诊断EB的敏感性较低，增高(FeNO32ppb)提示嗜酸粒细胞性相关慢性咳嗽(如EB或CVA)[48,50,52,54](2C)。既往有接触面粉、异氰酸和氯氨等引起EB的报道[,,,,,](2C)，因此EB诊断时要考虑职业因素。EB的诊断必须结合病史，诱导痰(或支气管灌洗液)嗜酸粒细胞计数、气道反应性测定和激素治疗有效等综合判断(1B)。推荐以下诊断标准：(1)慢性咳嗽，表现为刺激性干咳或伴少量黏痰。(2)X线胸片正常。(3)肺通气功能正常，无气道高反应性，呼气峰流速平均周变异率正常。(4)痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例≥2.5%。(5)排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病。(6)口服或吸入糖皮质激素有效。
3．治疗：
EB对糖皮质激素治疗反应良好，治疗后咳嗽很快消失或明显减轻。建议首选ICS治疗，持续应用8周以上(2C)。初始治疗可联合应用泼尼松口服每天10～20mg，持续3～5d[7]。如果小剂量糖皮质激素无效，应注意是否存在嗜酸粒细胞增高有关的全身性疾病，如嗜酸粒细胞增高综合征，嗜酸性肉芽肿性多血管炎等。
4．预后：
半数以上的EB患者治疗缓解后会复发，合并鼻炎和持续性嗜酸粒细胞炎症是复发的危险因素[57]。国外报道少数EB患者可发展为慢性气流阻塞性疾病(哮喘或慢阻肺)[,,]。中国对EB患者的长期随访研究结果显示其肺功能保持稳定，表明EB不是慢性气道阻塞性疾病的前期阶段，而是独立疾病[57]。
(四)GERC
因胃酸和其他胃内容物反流进入食管，导致以咳嗽为突出表现的临床综合征，属于胃食管反流病的一种特殊类型，是慢性咳嗽的常见原因[35,62,64,65,66,67]。发病机制涉及微量误吸、食管－支气管反射、食管运动功能失调、植物神经功能失调与气道神经源性炎症等，目前认为食管－支气管反射引起的气道神经源性炎症起着主要作用[,,,]。除胃酸反流以外，部分患者还与弱酸或弱碱等异常非酸反流(如胆汁反流)有关。
1．临床表现：
除咳嗽外，40%～68%的GERC患者可伴反酸、胸骨后烧灼感及嗳气等典型反流症状，但也有不少患者以咳嗽为唯一的表现[33,]。咳嗽大多发生在日间和直立位以及体位变换时，干咳或咳少量白色黏痰。进食酸性、油腻食物容易诱发或加重咳嗽[33,]。
2．建议采用以下诊断标准(2C)：
(1)慢性咳嗽，以白天咳嗽为主。(2)24h食管pH值－多通道阻抗监测DeMeester积分≥12.70[]，和(或)SAP≥80%[]。症状指数≥45%可用于GERC的诊断[]。但需要注意，少部分合并或以非酸反流(如胆汁反流)为主的患者，其食管pH值监测结果未必异常。食管pH值监测联合腔内阻抗能识别包括非酸反流在内的所有胃食管反流，是目前最灵敏可靠的GERC诊断手段。(3)抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失。
24h食管pH值监测正常不能排除GERC，因为患者可能存在非酸或弱酸反流，或间歇性反流(2C)。对于没有条件进行24h食管pH值－多通道阻抗监测的慢性咳嗽患者，如果其具有(1)患者有明显的进食相关性咳嗽，如餐后咳嗽、进食咳嗽等。(2)患者伴有典型的胸骨后烧灼感、反酸等反流症状或胃食管反流病问卷(GerdQ)≥8分。(3)排除CVA、UACS、EB等慢性咳嗽的常见原因，或按这些疾病治疗效果不佳等特征时应考虑GERC的可能，可进行诊断性治疗[7,32,](2B)。推荐采用PPI试验[](2C)：服用标准剂量质子泵抑制剂(如奥美拉唑20～40mg，2次/d)，诊断性治疗时间不少于2周。抗反流治疗后咳嗽消失或显著缓解，可以临床诊断GERC。相比于24h食管pH值－多通道阻抗监测等检查更经济简单[]，但特异性较低。
存在异常反流客观证据的慢性咳嗽患者，经标准抗反流药物治疗无效则应考虑非酸反流等因素引起的难治性GERC，亦可能咳嗽与反流无关或为复合病因引起的慢性咳嗽[,,,](2C)。
3．治疗：
(1)调整生活方式：体重超重患者应减肥，避免过饱和睡前进食，避免进食酸性、辛辣和油腻食物，避免饮用咖啡、酸性饮料及吸烟，避免剧烈运动(2D)。(2)制酸药：推荐抗酸疗法作为GERC的标准治疗方法[,,](1A)。常选用质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等)或H2受体拮抗剂(雷尼替丁或其他类似药物)，其中质子泵抑制剂的抑酸效果和症状缓解速度更佳，但需餐前半小时或1h服用[]，治疗疗程至少8周。(3)促胃动力药：大部分GERC患者有食管运动功能障碍，建议在制酸药的基础上联合促胃动力药，如多潘立酮、莫沙必利等[](1D)。
经上述治疗效果欠佳时，应考虑治疗药物的剂量及疗程是否足够，或是否存在复合病因。治疗无效者，建议再行24h食管pH值－多通道阻抗监测，以判断是否为治疗力度不足或其他原因导致的咳嗽(2C)。难治性GERC可使用巴氯芬治疗，但存在着一定程度的嗜睡、困倦等不良反应[,,,](2C)。常规剂量PPI治疗无效时，加大PPI治疗剂量可能有效[,,,](2A)。使用某种PPI治疗无效时，换用其他的PPI可能有效[](2C)。在常规剂量PPI基础上，加用H2受体拮抗剂能使部分难治性胃食管反流或夜间酸反流的症状得到改善[](2C)。必要时咨询相关专科医师共同研究治疗方案，少数内科治疗失败的严重反流患者，抗反流手术治疗(主要为经腹腔镜胃底黏膜折叠术)或内镜治疗可能有效[,,,,,,,,,,,](2C)，目前尚无内镜治疗与药物治疗直接比较的数据。因术后并发症及复发等问题，对手术指征应严格把握。建议在严格抗反流内科治疗后，咳嗽仍不能缓解，严重影响患者生活质量，24h食管pH值－多通道阻抗监测结果显示仍然存在严重的反流，方考虑手术治疗(2D)。
(五)AC
临床上某些慢性咳嗽患者，具有特应质，痰嗜酸粒细胞正常，无气道高反应性，糖皮质激素及抗组胺药物治疗有效，将此类咳嗽定义为变应性咳嗽。国内研究结果显示，变应性咳嗽是慢性咳嗽的常见原因[37,62,66,69]。慢性咳嗽患者如果支气管激发试验阴性，痰嗜酸粒细胞不高，应考虑AC的可能(2C)。其发病机制有待进一步明确。日本报道了真菌(担子菌)定植作为变应原引起的慢性咳嗽(fungalassociatedcough)，抗真菌治疗有效[]。其他国家和地区有无真菌相关性咳嗽尚待证实。
1．临床表现：
刺激性干咳，多为阵发性，白天或夜间均可咳嗽，油烟、灰尘、冷空气、讲话等容易诱发咳嗽，常伴有咽喉发痒。通气功能正常，无气道高反应性，诱导痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例正常。
2．建议采用以下诊断标准(2C)：
(1)慢性咳嗽，多为刺激性干咳。(2)肺通气功能正常，支气管激发试验阴性。(3)诱导痰嗜酸粒细胞不增高。(4)具有下列指征之一：①有过敏性疾病史或过敏物质接触史。②变应原皮试阳性。③血清总IgE或特异性IgE增高。(5)糖皮质激素或抗组胺药治疗有效。
3．治疗：
糖皮质激素或抗组胺药物治疗有效。吸入糖皮质激素治疗4周以上，初期可短期口服糖皮质激素(3～5d)(2C)[7,10]。
九、其他慢性咳嗽病因的诊断与治疗
(一)慢性支气管炎(chronicbronchitis)
定义：咳嗽、咳痰连续2年以上，每年累积或持续至少3个月，并排除其他引起慢性咳嗽的病因。咳嗽、咳痰一般晨间明显，咳白色泡沫痰或黏液痰，加重期亦有夜间咳嗽。
在社区流行病学调查中慢性支气管炎是常见疾病，然而在专科门诊诊治的慢性咳嗽患者中，慢性支气管炎只占少数。造成这种差异的原因可能与目前慢性支气管炎的诊断缺乏客观标准，在流行病学调查时易将许多其他病因引起的慢性咳嗽患者误诊为慢性支气管炎有关。作为慢阻肺的一个特殊表型－慢性支气管炎型慢阻肺，慢性咳嗽、咳痰可与增加急性加重发病率及死亡率相关[,]。
亚洲地区的研究结果表明，慢性支气管炎急性发作患者多为流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌感染，应对当地细菌耐药情况进行流行病学调查并指导抗生素选择[,,,,](1B)。莫西沙星、左氧氟沙星，因其广谱抗菌活性且药物相关不良事件少，已成为慢性支气管炎急性发作时的主要治疗药物[,,](2B)。
(二)支气管扩张症(bronchiectasis)
由于慢性炎症引起气道壁破坏，导致不可逆性支气管扩张和管腔变形，主要病变部位为亚段支气管。典型临床表现为慢性咳嗽、大量咳脓痰及间断性咯血，常合并慢性鼻窦炎。典型病史者诊断并不困难，无典型病史的轻度支气管扩张症则容易误诊。X线胸片改变(如卷发样征)对诊断有提示作用，怀疑支气管扩张症时，最佳诊断方法为胸部高分辨率CT[,,](1C)。
不推荐稳定期支气管扩张症患者常规吸入激素[,,,,,,,]，但对存在慢性气流阻塞或气道高反应性的稳定期纤维化支气管扩张症患者，联合吸入ICS＋LABA或LAMA可改善慢性咳嗽症状[,,](1A)。体位引流对支气管扩张患者具有一定的作用(2D)。对于重度支气管扩张症患者，静脉抗生素治疗可能有助于减轻咳嗽症状和急性加重，建议在患者情况差和需要住院治疗时，或所感染的病原菌对口服抗生素治疗无反应，或口服抗生素治疗失败时应用[,,](2B)。大环内酯类药物有助于改善稳定期支气管扩张症患者症状、减少急性加重风险，但要注意长期应用的细菌耐药性及药物*副作用等问题[,,,,](2B)。不推荐常规应用吸入性气道黏液溶解剂[](1A)。他汀类药物[,](2B)、甘露醇吸入也可能有助于支气管扩张症治疗，但不推荐常规临床应用[,,,](2B)。
(三)气管－支气管结核(bronchialtuberculosis)
国内气管－支气管结核在慢性咳嗽中并不罕见，多数合并肺结核，也有不少患者仅表现为单纯性支气管结核，其主要症状为慢性咳嗽，可伴有低热、盗汗、消痩等结核中*症状，部分患者咳嗽是其唯一的临床表现，体格检查有时可闻及局限性吸气期干啰音。X线胸片无明显异常改变，临床上容易误诊及漏诊[,,,,]。
对怀疑气管－支气管结核的患者应首先进行痰涂片找抗酸杆菌。部分患者结核杆菌培养可阳性。X线胸片的直接征象不多，可发现气管、主支气管的管壁增厚、管腔狭窄或阻塞等病变。CT检查(特别是高分辨率CT)显示支气管病变征象较X线胸片更为敏感，尤其能显示叶以下支气管的病变，可以间接提示诊断。支气管镜检查是确诊气管－支气管结核的主要手段，镜下常规刷检和组织活检阳性率高[](2C)。治疗原则参考有关结核指南进行。
(四)ACEI和其他药物诱发的咳嗽
咳嗽是ACEI类降压药物的常见不良反应，发生率约5%～25%，在慢性咳嗽中的比例约为1.7%～12%[,,,,,]。ACEI引起咳嗽的独立危险因素包括：吸烟史、ACEI引起咳嗽的既往史[]、东亚人(华人)[]等，与年龄、性别[]和ACEI剂量无关[]。
停用ACEI后咳嗽缓解可以确诊。通常停药1～4周后咳嗽消失或明显减轻[]。对于既往出现过或现在有可能是ACEI相关咳嗽的患者，可用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替代ACEI类药物治疗原发病(2D)。
除了ACEI，亦有麦考酚酸吗乙酯，呋喃妥因，异丙酚，β－受体阻断剂，来氟米特，辛伐他汀，γ－干扰素，奥美拉唑等亦可引起咳嗽的个案报道[29,,,]。
(五)支气管肺癌(bronchogeniccarcinoma)
咳嗽常为中心型肺癌的早期症状和常见症状，发生率为25%～86%不等[,,]。早期普通X线检查常无异常，故容易漏诊、误诊。因此在详细询问病史后，对有长期吸烟史，出现刺激性干咳、痰中带血、胸痛及消瘦等症状或原有咳嗽性质发生改变的患者，应高度怀疑肺癌的可能，进一步进行影像学检查和支气管镜检查(2D)。肺癌咳嗽的治疗关键在于原发灶的治疗，放疗、化疗、射频消融术及手术切除肺部肿瘤能够缓解肺癌患者的咳嗽症状[,,](1A)。肺癌手术后咳嗽是临床上常见问题，机制不清。甲磺司特可缓解肺癌术后的咳嗽[,](2C)。顽固性咳嗽可用中枢性或周围性止咳药对症治疗。
(六)心理性咳嗽(psychologiccough)
心理性咳嗽是由于患者严重心理问题引起，又称为习惯性咳嗽、心因性咳嗽。儿童相对常见。在精神疾病分类中，没有心理性疾病分类的诊断名词，发病机制可能不是单一的心理因素，而与中枢调节紊乱有关，因此称之为中枢性咳嗽可能更为合理[]。典型表现为日间咳嗽，专注于某一事物及夜间休息时咳嗽消失，常伴随焦虑症状。多种心理因素，如感觉、信念、情绪、学习及习惯方式等可导致咳嗽，临床应予以重视[]。
目前心理性咳嗽的诊断系排它性诊断，缺乏特异性诊断标准，只有在慢性咳嗽的常见病因和少见病因排除后才能考虑此诊断。对于儿童心理性咳嗽患者，暗示疗法、心理疏导等心理治疗措施可获益[,,,,,](2B)。可以短期应用止咳药物辅助治疗。对年龄大的患者可适当应用抗焦虑或抗忧郁等精神类药物，辅以心理干预治疗。儿童患者应注意与抽动秽语综合征相鉴别。
(七)其他少见和罕见慢性咳嗽病因
少见和罕见慢性咳嗽病因所占比例不高，但涉及病因繁多，表4列举了一些国内外文献报道的慢性咳嗽少见和罕见病因[59,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,]。
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