医院肿瘤内科蔡婧
女性，*某，55岁，右侧肢体麻木伴无力4个月。.
既往史：否认高血压病、冠心病及慢性支气管炎等病史。
个人史：无有*有害物质接触史，无吸烟嗜酒史。
查体：PS评分1分，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，双肺未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音。心前区无隆起，无心包摩擦感，心界不大，心率80次/分，心律齐，心音正常。
-12-25颅脑MRI平扫+增强：
1、双侧大脑半球及左侧丘脑底部多发异常强化结节，考虑多发转移瘤可能性大；
2、脑内多发缺血灶。
-12-26CT示：
右肺中叶可见一形态不规则形软组织肿块，边界清楚，约7.3×4.6cm，病灶不均匀性明显强化，中叶支气管通畅，远侧片状模糊阴影。肺门无增大，纵隔未见肿大淋巴结。
双侧大脑半球及左侧丘脑底部多发异常强化结节，考虑多发转移瘤可能性大。
-12-29行经皮肺穿刺活检病理示：（右肺中叶）中分化腺癌。
EGFR基因检测：19外显子缺失突变
治疗方案：一代EGFR-TKI
开始治疗时间：-01
-02-02脑部放疗，计划：PTV-C：cGY/10F/12D，PTV-G：cGY/10F/12D。
PFS：17个月
疗效评价：
-07-01请磁共振会诊：L1、L2骨质破坏，考虑转移瘤。
-07-01院外影像学会诊CT片：右肺中叶支气管闭塞伴结节，考虑周围型肺癌伴阻塞性肺炎可能性大。较上次-01-30片右肺多发新增结节，建议随访排外转移。
-07-04行骨放疗，PTV-C：cGY/10F/12D，PTV-G：cGY/10F/12D。靶区包括：L1、L2椎体及其周围软组织肿块等。
-07-13再行肺穿刺活检术。
病理示：浸润性癌。
免疫组化：癌细胞：CK7（+）、TTF1（+）、NapsinA（+）、P40（-）、ALK-D5F3（-）、Ki-67约40%（+）。
-07-19EGFR基因突变检测：19外显子缺失突变+TM突变型，考虑继发性耐药。
建议患者改服奥希替尼或行化疗。
治疗方案：培美曲塞二钠0.7g/qd+卡铂mg/qd。
治疗时间：-07-29、-10-26、-11-16、-12-06行化疗，共4个周期。
PFS：5个月
疗效评价：
-01-03再次入院复查胸、腹部CT平扫+增强：双肺转移瘤较前增多增大，原发灶控制可。
科室开展奥希替尼治疗肺癌晚期项目（ARTRIS研究），患者报名入组。
病理报告提示：（肺）腺癌。
癌细胞TTF1（+）、NapsinA灶性（+）、CK7灶性（+）、P63（-）、P40（-）、ALK-D5F3（-）、Ki-67约80%（+）。
基因检测：EGFR基因突变检测：19外显子缺失突变+TM突变，考虑继发性耐药，与-07-19基因检测结果一致。
入组ARTRIS研究。
治疗方案：奥希替尼80mg/qd
开始治疗时间：-01
-09-25复查CT：疗效评价SD
目前患者还在治疗中，一般情况较好。
患者治疗策略一览1一线治疗：-01开始：一代EGFR-TKI，PFS17个月；
2局部治疗：-02-02开始：全脑放疗；-07-04开始：行骨放疗。
3二线治疗：-07-29开始：培美曲塞二钠0.7g/qd+卡铂mg/qd，4个周期，PFS5个月；
4三线治疗：-01开始：奥希替尼80mg/qd，治疗至今疗效评价SD；
专家点评王凯教授
浙医二院呼吸内科副主任、肺癌诊治中心常务副主任
目前，第一代EGFR-TKI已经获批用于EGFR突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗。然而，尽管患者最初对EGFR-TKI治疗敏感，但继发性耐药仍无法避免，成为临床迫切需要解决的问题。针对常见耐药机制TM突变，第三代EGFR-TKI奥希替尼通过AURA系列研究的可靠数据，证实其克服一代EGFR-TKI耐药具有显著疗效，成为EGFR-TKI耐药后TM突变晚期NSCLC患者二线治疗的标准选择。
在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中，中枢神经系统（CNS）转移率高达40%，因此肺癌脑转移是临床中的一大挑战。AURA3研究在年ASCO年会上报告了奥希替尼治疗TM阳性晚期NSCLC患者的CNS缓解情况。结果显示，在30例具有≥1个可测量的CNS转移灶的患者中，颅内缓解率为70%。奥希替尼治疗CNS的中位PFS为11.7个月。这与奥希替尼治疗TM阳性晚期NSCLC患者的总体疗效相一致，奥希替尼治疗该类CNS转移患者显著优于化疗。
本例患者初始基因检测显示EGFR19外显子缺失突变且伴有脑转移，应用一代EGFR-TKI联合全脑放疗，PFS17个月，取得了较为理想的疗效。随后发生骨转移，疾病进展，除局部骨放疗外，二次活检与基因检测显示，患者EGFR19外显子缺失突变+TM突变，应首选奥希替尼进行治疗。由于当时奥希替尼还未在国内上市，遂患者选择铂类-培美曲塞双药化疗，共治疗4个周期，疗效一般。幸运的是患者再次入院时，得以入选奥希替尼治疗肺癌晚期的临床研究。目前，患者还在治疗中，一般状况良好，期待在奥希替尼的治疗下能够进一步延长生命。
目前，国内外共识/指南均推荐NSCLC患者均应进行EGFR基因突变检测，对EGFR-TKI治疗失败后的NSCLC患者应再次检测明确TM、MET、HER2等基因的状态。同时，国内外共识/指南均强调对于TKI耐药患者应先行组织活检，血液检测可作为有效补充。根据二次、甚至多次活检，解析敏感突变与耐药突变，能够帮助医生准确掌握患者基因突变情况，为患者选择最合适的个体化靶向治疗，使患者充分获益。
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