摘要：目的系统评价射干麻*汤治疗支气管哮喘急性发作的疗效及安全性，为临床射干麻*汤治疗支气管哮喘提供循证医学支持。方法计算机检索中国知网、PubMed等数据库，提取符合纳入标准的临床随机对照试验（RCT），使用Cochrane5.1.0手册中的偏倚风险评估工具评价纳入文献质量，使用Stata14.0软件进行Meta分析，结局指标包括：有效率、肺功能[FEV1/FVC和（或）FEV1%]、中医症候总积分及不良反应发生情况，最后进行试验序贯分析，通过TSA0.9软件计算出Meta分析所需样本量。结果共纳入文献20篇，试验组患者有效率[RR＝1.18，95％CI（1.14，1.23），P＝0.00]优于对照组，亚组分析①疗程≤7d的研究合并分析后显示试验组疗效[RR＝1.17，95％CI（1.11，1.24），P＝0.00]优于对照组，②疗程7～15d研究合并分析后同样试验组疗效[RR＝1.17，95％CI（1.10，1.24），P＝0.00]优于对照组，经漏斗图和Begg’s检验提示不存在发表偏倚，试验序贯分析后表明试验组疗效证据可靠；试验组患者肺功能相关指标，FEV1/FVC[SMD＝1.17，95％CI（0.44，1.90），P＝0.00]显著优于对照组、FEV1%[SMD＝1.38，95％CI（0.24，2.52），P＝0.]显著优于对照组；试验组中医症候总积分[WMD＝?2.79，95％CI（?3.39，?2.18），P＝0.00]显著低于对照组；肺功能相关指标及中医症候总积分经敏感性分析后结果均未发生逆转，结果较为稳健；所有研究均未报道严重不良反应的发生。结论射干麻*汤联合常规西医治疗，相较于单纯常规西医治疗，在治疗支气管哮喘急性发作方面更具优势，但由于纳入研究在方法学设计上的不足，未来尚需更高质量RCT进一步评价其疗效和安全性。
支气管哮喘是一种涉及Ｔ淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等多种细胞与细胞组分共同作用的气道慢性炎症性疾病[1]。一旦急性发作，则会出现咳嗽及伴有呼气性呼吸困难，胸闷窒息，严重者甚至出现发绀、端坐呼吸等临床表现，影响患者生活质量和生命健康[2]。目前，世界上约有3亿的支气管哮喘患者，其中中国占了万人，且呈上升趋势[3]；目前西医仍无法清晰全面地对支气管哮喘的发病机制进行阐释[4]，急性发作期多以β2受体激动剂、抗胆碱药物以及糖皮质激素等药物通过吸入或口服方式进行对症治疗为主[2]。但化学药副作用较大，如吸入药剂可损伤患者的口腔黏膜，引起咽干症状，甚至造成口腔溃疡、真菌感染；糖皮质激素的使用容易造成呼吸道的反复感染，进而使支气管哮喘复发[5]。近年来，中医药的介入在支气管哮喘治疗方面取得较好的治疗效果，特别是在减少化学药的使用，从而减轻药物引起的不良反应方面具有明显的优势[5]。临床实践证明小青龙汤、麻杏石甘汤、定喘汤和射干麻*汤在治疗其急性发作中具有独特的优势[6]。其中射干麻*汤具有温肺散寒、化痰平喘的功效，在治疗支气管哮喘急性发作时具有良好的疗效，在临床已被广泛应用。但目前报道均为单个研究，临床参考价值有限。本研究结合射干麻*汤治疗支气管哮喘急性发作的相关资料，采用Meta分析和序贯试验分析，系统评价其疗效，为射干麻*汤在临床上的运用提供循证医学证据。
1资料与方法
1.1纳入标准
1.1.1研究类型国内外公开发表的射干麻*汤治疗支气管哮喘急性发作的随机对照试验（RCT），文献检索语种仅限于中、英文。所有纳入研究均明确提出“急性发作”。
1.1.2研究对象支气管哮喘急性发作期的患者，所有病例均符合公认的诊断标准。参照《支气管哮喘防治指南》（；年版）、《内科学》（第7版）等公认诊断标准[7-9]。辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》、《支气管哮喘中医诊疗专家共识》（）等公认诊断标准[10-11]。
1.1.3干预措施对照组予西医常规治疗，包括常规吸氧、应用解痉平喘一类药物，控制感染、维持水电解质及酸碱平衡等，试验组为对照组基础上予射干麻*汤加减内服治疗。
1.1.4结局指标主要结局指标为有效率：以《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]为主要参照标准：临床痊愈：症状、体征消失或基本消失，症状总积分减少≥95%；显效：症状、体征较前明显改善，症状总积分减少70%～94%；有效：症状、体征均较前好转，症状总积分减少30%～69%；无效：症状、体征较前无改善或加重，症状总积分减少＜30；同时纳入参照其他标准而符合实际疗效的研究。次要结局指标为肺功能[（第1秒用力呼气容积/用力肺活量，即FEV1/FVC）和（或）（第1秒用力呼气容积占预计值百分比，即FEV1%）]、中医症候总积分。另以不良反应作为安全性指标。
1.2排除标准
①综述、案例报道、理论分析、会议报告、动物实验等非RCT文章；②研究对象为婴幼儿或儿童；③无法获取全文的文章；④研究数据缺漏；⑤重复发表者仅保留数据最完整的1篇。
1.3检索策略
计算机检索中文数据库：中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WanfangData）、中国生物医学文献数据库（CBM）；英文数据库：PubMed、Embase、CochraneLibrary，以查找射干麻*汤加减治疗支气管哮喘急性发作的RCT并追溯相关文献的参考文献。检索时间均为建库至年11月12日。中文数据库检索词为：射干麻*汤、支气管哮喘、急性等；英文数据库检索词为：SheganMahuangdecoction、bronchialasthma、acute等。采用主题词和（或）自由词进行检索，保障文献检索的完整性。
CBM检索示例，其他数据库检索方式类同：
#1“射干麻*汤”or“射干麻*汤加减”or“加味射干麻*汤”
#2“支气管哮喘”or“哮喘”or“支哮”
#3“急性”
#4“#1”and“#2”and“#3”
1.4资料提取
2名研究成员独立进行纳入研究基本资料提取。将上述检索所得的文献导入EndnoteX7中，排除重复文献；经过阅读文献题目及摘要进行初次筛选，剔除明显与纳入标准不符的文献；对可能符合纳入标准的文献通过阅读全文进行复筛，再次排除不符合纳入标准的文献。此过程若出现分歧，则由双方讨论解决。最后对符合纳入标准的文献进行相关资料提取，保存为Excel表格的格式。包括研究作者、发表年份，研究对象数量、病程、年龄，干预措施，方剂加减情况，疗程，结局指标等内容。
1.5文献评价
本研究由2名研究者独立进行方法学质量评价。依据Cochrane评价手册5.1.0中的风险偏倚评估工具进行评价。评价包含6个方面（7个条目）：选择偏倚（随机系列的产生、分配隐藏）、实施偏倚（对实施者和参与者双盲）、测量偏倚（结局评估中的盲法）、失访偏倚（不全结局数据）、发表偏倚（选择性报道）以及其他偏倚（其他偏倚来源）。最后通过Revman5.3软件绘制纳入文献偏倚风险图进行展示。
1.6统计分析
本研究运用Stata14.0软件作Meta分析，并将结果作可视化处理。其中以相对危险度（RR）作为定性分布资料变量，以加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）作为定量分布资料变量，各结局指标通过效应值、95%可信区间（CI）衡量。通过χ2检验作异质性检验：计算统计量后，根据α＝0.05的检验标准，若P值＞0.05、I2＜50%，则认为各研究指标间无统计学异质性，使用固定效应模型作分析；反之，如果各指标间存在异质性，则使用随机效应模型作分析。若各研究指标异质性较大且研究资料数量达到一定的应用要求，则通过敏感性分析探讨其异质性。此外，通过漏斗图及Begg’s检验对纳入文献进行分析，检测纳入文献是否存在发表偏倚。最后，应用TSAv0.9软件对总有效率进行试验序贯分析，减少Meta分析中“Ι类错误”的出现，提高研究可信度。
2结果
2.1文献检索结果
根据PRISMA流程，检索各数据库得出篇相关文献，将所有文献导入EndNoteX7文献管理软件，借助EndNoteX7查重功能及手动查重，并剔除重复文献93篇。这93篇重复文献的特点或筛选标准为：①为重复发表或数据明显重复的文献，保留数据较全的1篇；②文献来源于同一研究单位且文献研究结果相似，此类型文献则采用质量相对较高的研究。经过筛选，最终纳入20篇[12-31]文献，均为中文文献。文献筛选流程图详见图1。
2.2纳入研究基本特征
本次共纳入20篇文献，发表时间为年至年，文献语种均为中文。研究总共纳入例患者，包括对照组例，试验组例。纳入文献中样本量最大的为例，最小为57例。基本特征具体见表1。同时，对各研究的射干麻*汤药物加减情况进行统计，见表2；对各研究的西医治疗方法进行统计，见表3。
2.3纳入研究的质量评价
纳入研究中，有12项[12,16-19,21-25,29,31]报道了随机分配的实施方案，其他研究只提及“随机”字眼，未报道具体方案。1项[21]研究报道了分配隐藏。详见图2。
2.4Meta分析结果
2.4.1有效率19项研究[12-17,19-31]报道了临床治疗的有效率，共例患者。各项研究间无明显异质性（P＝0.24，I2＝17.5%），故采用固定效应模型合并效应量。结果显示，试验组的有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义[RR＝1.18，95％CI（1.14，1.23），P＝0.00]。考虑到临床上中药疗程对支气管哮喘急性期的缓解程度可能存在影响，故根据疗程时间进行亚组分析。分析结果显示，疗程≤7d（P＝0.，I2＝46.4%）与疗程7～15d（P＝0.，I2＝0.0%）两组均未见明显异质性，其中①疗程≤7d的研究，合并分析后显示试验组疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR＝1.17，95%CI（1.11，1.24），P＝0.00]；②疗程7～15d的研究，合并分析后同样试验组疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR＝1.17，95%CI（1.10，1.24），P＝0.00]。此外，1项研究[12]疗程为＞15d，1项研究[30]未提及疗程，此两组仅为单个研究，且涉及样本量较少，临床参考价值有限，故对该两组结果此不予讨论。具体见图3。
2.4.2肺功能
（1）FEV1/FVC：5项研究[18,20,22,27,29]报道了FEV1/FVC，共例患者。经分析存在异质性（P＝0.00，I2＝90.1%），故采用随机效应模型合并效应量。结果显示，试验组的FEV1/FVC高于对照组，差异具有统计学意义[SMD＝1.17，95%CI（0.44，1.90），P＝0.00]。具体见图4。
（2）FEV1%：4项研究[13,18,27,29]报道了FEV1%，共例患者。经分析存在异质性（P＝0.00，I2＝94.8%），故采用随机效应模型合并效应量。结果显示，试验组的FEV1%高于对照组，差异具有统计学意义[SMD＝1.38，95%CI（0.24，2.52），P＝0.]。具体见图5。
2.4.3中医症候总积分Meta分析结果9项研究[13,15,19,20,22,25,28-30]报道了中医症候总积分，共例患者。经分析存在异质性（P＝0.00，I2＝88.4%），故采用随机效应模型合并效应量。结果显示，试验组的中医症候总积分低于对照组，差异具有统计学意义[WMD＝?2.79，95%CI（?3.39，?2.18），P＝0.00]。具体见图6。
2.5不良反应
有10项研究[13,16,17,20,22,23,25,27,29,31]报道了不良反应，其中有7项研究[13,16,17,22,23,25,29]仅进行了描述性报道，均无出现不良反应或严重不良反应。有3项研究[20,27,31]报道了具体例数，其中试验组不良反应发生率为8.8%（13/）；对照组为12.2%（18/）。由于不良反应类型及程度不同，且不良反应患者可耐受，故不进行Meta分析。将两组的不良反应发生率进行χ2检验，结果显示P＞0.05，差异无统计学意义。具体不良反应及相关研究见表4。
2.6异质性来源分析
由于FEV1/FVC、FEV1%、中医症候总积分这3个结局指标的Meta分析结果显示，指标纳入的各研究间存在异质性，故对其进行敏感性分析。3个结局指标的敏感性分析结果显示，在排除任一研究后，3个结局指标的结果均无显著偏离，尚未能明确异质性来源，但提示对于FEV1/FVC、FEV1%、中医症候总积分的Meta分析结果都较为稳定。敏感性分析结果详见图7～9。
2.7发表偏倚检测
首先绘制漏斗图定性分析，初步判断提及有效率的文献是否存在发表偏倚，结果显示纳入研究基本位于漏斗图内，大致呈对称分布，可认为存在发表偏倚的可能性较小。为进一步分析，采用Begg’s检验进行定量检测，得到P＝0.＞0.05，说明纳入研究在有效率方面不存在发表偏倚，与前面分析结果一致。详见图10、11。
2.8试验序贯分析
传统Meta分析存在假阳性的可能，通过试验序贯分析能够最大程度地减少因随机误差而产生的假阳性结果。本研究以I型错误率α＝0.05，II型错误率β＝0.1，设定样本量期望信息值（RIS），对包含有效率结局指标的研究进行试验序贯分析。得到累计的Z值在第4个研究后穿过了传统界值和TSA界值，第7个研究后穿过了期望信息量（RIS），表明纳入研究的总样本量已达Meta分析所需样本量，得出的结果具有统计学意义以及可排除假阳性可能，射干麻*汤加减治疗支气管哮喘的有效率得到证实，符合上述Meta分析结果。详见图12。
3讨论
支气管哮喘具有气道高反应性的特点，患者极易受外在过敏原或环境变化的刺激而发作，出现气道痉挛、阻塞，临床症状表现为咳嗽，胸闷，气促，甚至发生呼吸困难，若未及时进行处理，极易危及生命[32]。祖国医学将该病归属于“哮病”范畴，以发病时气喘气促、喉中可闻及哮鸣音为诊断要点。主要病因病机为，患者平素内有痰饮，复感外邪，外邪引动伏痰，痰饮搏结壅塞于气道，致使气道挛急，肺失宣降而发为此病。治疗应当遵循中医“急则治其标，缓则治其本”的基本治则[33]。
射干麻*汤出自《金匮要略》，方中射干消痰利咽，麻*宣肺散寒平喘，细辛温肺化饮，款冬花、紫菀润肺下气、化痰止咳，半夏燥湿化痰，五味子敛肺止咳，生姜和胃化痰，大枣补益中气，诸药合用，共奏温肺散寒、止咳化痰平喘之效。现代药理研究也表明，该方的药物有效成分麻*碱等能够降低大鼠IL-4等炎症因子水平、抑制组胺等活性物质的释放，发挥平喘、祛痰、抗过敏、减轻气道炎性反应及舒张支气管等药理作用，从而改善肺通气，提高支气管哮喘患者的肺功能以及缓解患者的临床症状[34-36]。通过与采用小青龙汤治疗支气管哮喘急性发作的研究[37]对比分析，一定程度上可看出射干麻*汤在改善患者症状，提高疗效等方面可发挥类似甚至优于小青龙的作用效果；而不良反应方面，在应用小青龙汤治疗的研究中，部分报道出现肝功能损害、肌肉强直等较为严重的药物不良反应，与之相比，运用射干麻*汤治疗支气管哮喘在一定程度上具有更好的安全性。因此，临床上射干麻*汤在对于支气管哮喘急性发作期的治疗，特别是中医辨证为寒哮者，往往能取得令人较为满意的治疗效果[20]。纳入研究根据患者自身情况，从中医角度分析支气管哮喘患者的病因病机，依据寒热虚实辨证施治，在射干麻*汤的基础上进行了加减，符合现代中医临床诊疗思维与实际。辨证遣方，随症加减是中医学之精髓所在，纳入的研究对射干麻*汤所作的加减，可对临床治疗起到一定借鉴作用，在辨证遣方准确的基础上，灵活进行加减，可使患者获得更好的疗效。
本次纳入的研究中，除去少部分未提及病程的研究，其余研究的患者的平均病程在7年左右，均有长期支气管哮喘病史，病程时间长，易反复发作。系统评价分析后得出，在支气管哮喘急性发作期时，较之单纯常规西医治疗，在常规西医治疗措施的基础上联合射干麻*汤进行治疗，可提高18%有效率。根据疗程进行亚组分析，通过RR值可认为疗程≤7d与疗程7～15d的治疗效果相近。由此认为，在支气管哮喘急性发作期，射干麻*汤能有效缓解患者的急性期症状，其疗程约在15d以内，可视患者病情、经济情况及临床实际对中药治疗疗程予以适当调整。通过漏斗图和Begg’s检验分析得出，纳入研究在有效率方面不存在发表偏倚，使得论证射干麻*汤治疗支气管哮喘疗效的力度更充分。通过试验序贯分析，可排除假阳性的结果，进一步证实射干麻*汤治疗支气管哮喘的疗效，证据可靠。综合以上分析结果可得出，西药基础上配合服用射干麻*汤，在改善患者症状体征、提高疗效方面循证医学证据较为充分，可认为临床上射干麻*汤的联合运用可使患者获益更大，临床医师可参照本研究结果，结合患者自身情况加以运用。
在肺功能相关指标及中医症候总积分方面，本次Meta分析结果提示联合射干麻*汤能够提高患者FEV1/FVC、FEV1%，降低中医症候总积分。可认为联合射干麻*汤治疗可以缓解患者症状，改善肺部通气，这与支气管哮喘具有反复性、可逆性的临床特性相符合。试验组肺功能硬指标的改善进一步肯定了射干麻*汤对支气管哮喘的治疗作用。次要结局指标的异质性较高，虽无法明确异质性来源，但经过敏感性分析后结果均未发生逆转，结果具有较好稳健性。综合临床情况，对于异质性来源主要考虑，支气管哮喘急性发作患者起病急，病情反复多变，疾病严重程度不一，根据疾病的分级所采取的治疗及护理不尽相同，种种客观存在因素皆可使得不同临床研究治疗后肺功能的改善情况、症状的缓解程度存在差异，此外与纳入分析的研究较少，不同研究对同一指标的测量精度、评价标准不尽相同均有一定关系，异质性的存在为多种因素共同作用的结果。本系统评价采用了随机效应模型对肺功能指标及中医证候积分进行分析，使结果的解释更为保守，临床运用仍应审慎，有待更多研究进一步验证。另外，部分研究报道了不良反应，包括轻度恶心，轻度失眠、心率异常等，但试验组与对照组的发生情况无统计学意义，且所有研究均未报道出现严重不良反应。由此可知，在现有研究报道中，西医基础疗法结合射干麻*汤内服治疗支气管哮喘尚未发现严重不良反应，少数患者可出现轻度不良反应；此外，西医基础治疗加射干麻*汤内服的不良反应发生情况接近于单纯西医基础治疗的不良反应发生情况。但由于相关研究涉及样本量较小、未报道长期随访结果等，故仍需要设计严谨、评价指标全面、长期随访的研究来进一步评价其安全性。
本研究存在一定的局限性：（1）纳入的文献部分只提及“随机”，未具体说明随机方案，仅1项研究提及分配隐藏，导致分析得出的结果可能存在发表偏倚，可能引起治疗效应的夸大或降低；（2）由于干预措施中射干麻*汤为中药汤剂内服，故难以实施盲法；（3）肺功能作为评价支气管哮喘治疗效果硬指标，分析结果存在较大异质性，使得在论证力度上稍显不足，临床在应用该结果时，应结合临床实际情况及患者自身病情而定；（4）仅部分研究提及不良反应情况，所有研究均未进行远期的随访及报道，难以准确评价治疗的安全性。
另外，通过总结归纳本研究纳入的20篇RCT，现有射干麻*汤治疗支气管哮喘急性发作的临床研究仍有不足之处，如部分未具体描述随机方法、重要结局评价指标缺失、对不良反应描述过于简单、病例资料表述不完整等。建议后续临床研究应采用正确随机方法并进行具体报告，完整记录并报告研究对象病例资料；观察指标应全面如包括主要结局指标如有效率，次要结局指标如肺功能指标（FEV1/FVC、FEV1%）、中医证候总积分等；此外结合本研究结果在一些结局指标上有较大异质性，建议采用一致的疗效评价标准如《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]，统一肺功能指标检测方法，以保证各研究结果具有可比性，减小异质性；对于不良反应情况应具体描述，并对其后续治疗情况进行随访并报道，以便更客观评价该治疗方案的安全性，另外应尽可能开展大样本、多中心联合的临床试验。以上分析以期为今后相关研究提供参考。
综上，支气管哮喘急性发作期时，在常规西医治疗基础上，联合应用射干麻*汤能够提高临床有效率，改善患者肺功能以及降低中医症候总积分，且无严重不良反应的发生。结合本研究局限性及纳入研究在方法学设计上的不足，为获得更高循证医学证据的支持，后续仍需纳入样本大、设计严谨规范、评价全面以及报道长期随访结果的高质量随机对照试验加以验证。
参考文献（略）
来源：谢铱子，纪树亮，钟彩婷，冼乐瑶，杨璧瑜，詹少锋，*慧婷，刘小虹，江勇．射干麻*汤治疗支气管哮喘急性发作的Meta分析和试验序贯分析[J].中草药,,51(22):-5.
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