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令人“又爱又恨”的茶碱
茶碱，一个既熟悉又陌生的药物。曾经是治疗慢阻肺和哮喘的“万金油”，如今却日渐消退。说它熟悉，因为它曾是平喘药的“课代表”。说它陌生，因为随着指南的更新迭代，它的地位逐渐开始“晚节不保”。
无论是慢性阻塞性肺病全球倡议组织（GOLD）所发布的指南，还是全球哮喘防治创议（GINA），茶碱都并非其首选治疗药物，而都是作为替代药物出场，茶碱这么不受待见的主要原因还得归根于其安全性差。但在我国并不是所有的地区都能保障慢阻肺和哮喘首选药物的供应，因此，根据当地实际情况，以及经济性和药物可获得性的相适应个体化治疗，茶碱还有一定的存在价值，正如GOLD中的提到的——对于负担不起支气管扩张剂的患者，茶碱的优势就显现出来了。
与其纠结茶碱是不是首选，
不如学好茶碱的注意事项
茶碱在我心里如同一个“双向情感障碍患者”，性格孤僻，又不擅长与其他药物和谐共处，药物相互作用又极为复杂。茶碱最常见的胃肠道刺激和中枢刺激症状的不良反应与给药途径无关。
茶碱的治疗窗很窄，当血清茶碱浓度在5~10mg/L时，不良反应不常见，但在15mg/L及以上时，不良反应就处于“暴走”的边缘了，高于20mg/L时发作次数及严重程度明显增加。
对于茶碱这个“双向情感障碍患者”而言，躁狂发作时可能发泄一顿就好了，而长期的情绪低落可能更为致命，因此，当茶碱低血清浓度时，出现的慢性中毒症状所引起的心律失常、癫痫发作和死亡风险的程度高于大剂量用药后的急性中毒。
常见的临床特征
茶碱或氨茶碱过量引起的毒性，其常见的临床特征包括恶心、呕吐、腹泻、兴奋、震颤、过度换气、室上性和室性心律失常、低血压、癫痫发作。代谢紊乱包括低钾血症、高血糖症、低磷酸盐血症、高钙血症、代谢性酸中毒和呼吸性碱中毒。其他的毒性作用还包括痴呆、中毒性精神病、急性胰腺炎症状、肾衰竭相关的横纹肌溶解症和急性间隔综合征。
都说成年人的崩溃只在一瞬间，因此值得注意的是，茶碱引起的严重毒性症状，可从无轻微症状经过直达顶峰。
茶碱过量如何处置
茶碱的个体需量差异巨大，同时，许多因素都有可能影响茶碱的药动学，在有条件情况下，可进行血药浓度监测，可有效保证其浓度在治疗范围内。
而无论任何途径引起的茶碱过量时，药用炭都被认为是茶碱的“优秀的心理咨询师”，它是治疗茶碱和黄嘌呤中毒的重要基石，其能减少口服茶碱的吸收，也能增加吸收后和静脉给药后黄嘌呤从体内的消除。但对于口服大量片剂或缓释制剂过量时的吸收是有延迟性的，在胃中也容易形成片状聚集物和胃肠结石，一旦结石形成后，洗胃和活性炭的疗效甚微。因此必要时也要考虑内镜检查，进行胃镜取石。
对于代谢异常的处理，低钾血症可能严重到需要静脉补钾。对于无哮喘的重度心动过速、低钾血症和高血糖症患者，可通过非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔）纠正。对于哮喘和慢阻肺患者，在纠正低钾血症后会有严重的心动过速，可静脉应用维拉帕米。单纯惊厥患者可静注地西泮或巴比妥盐控制，需注意的是苯妥英钠可能无效。
茶碱这个双相情感
障碍患者的“社交圈”有多糟糕
茶碱会被多种肝细胞色素P同工酶代谢，其中最重要是CYP1A2。因此药物相互作用较为复杂，许多药物影响茶碱和氨茶碱的代谢清除率，对于“敏感又脆弱”的茶碱而言，这些朋友的“嘘寒问暖”显得并不是那么的有效。
先说茶碱和肝肾的关系，茶碱主要通过肝脏代谢清除，因此肾功损伤的患者可常规剂量使用。血液透析患者茶碱的清除率升高，消除半衰期降低，血液透析掉的茶碱最多可占40%。腹膜透析对茶碱影响较小，大约透析掉3.2%。肝脏受损的患者为减轻肝脏对茶碱代谢的负担，因此需要减量，除此之外严重肝功能异常的患者也需要减量。
茶碱和抗菌药篇
茶碱与大环内酯类、喹诺酮类抗菌药物的相互作用是我们听到最多的，但真相是如此吗？
喹诺酮类：茶碱与依诺沙星相互作用最强，可引起严重不良反应。有研究显示依诺沙星可降低茶碱清除率高达74%，增加消除半衰期和血浆浓度。其次是环丙沙星和培氟沙星，可降低茶碱清除率大约30%；英国有相关病例显示环丙沙星可引起癫痫发作，考虑是茶碱和环丙沙星与γ-氨基丁酸（GABA）结合产生的抑制效应，因此建议使用茶碱的患者不同时使用环丙沙星。
可能会有人提出疑问，左氧氟沙星和莫西沙星对茶碱是否有影响？这还要从细胞色素P说起，首先，之前提到过茶碱是被细胞色素P同工酶代谢的，环丙沙星是细胞色素P酶的抑制剂，对CYP1A2有抑制作用，因此，合用时存在代谢酶竞争性抑制，使茶碱清除率明显降低，半衰期延长。
而左氧氟沙星和莫西沙星，既不是酶诱导剂也不是酶抑制剂，理论上是不存在药物相互作用的，而且目前资料显示左氧氟沙星和莫西沙星对茶碱的血药浓度、AUC等药动学参数无明显影响。而说明书中对于严密监测茶碱浓度的建议，是出于茶碱自身安全性而言，很难断定哪个患者存在风险，虽然可优先选用没有相互作用的喹诺酮类药物，但合用时仍需谨慎小心。据报道称无氟喹诺酮类对茶碱清除没有影响，如萘啶酸。但新型无氟喹诺酮类药物奈诺沙星临床试验显示，对茶碱药动学有轻微影响，可使茶碱在稳态时血药浓度轻微升高（＞10%，＜20%）。
大环内酯类：某些大环内酯类药物降低茶碱清除率曾被认为是由CYP1A2受抑制所致。但已有研究表明，CYP1A2抑制在其中并不具有重要作用，因此有红霉素对茶碱药动学影响不一致的报道，有报道可显著降低茶碱清除率，延长消除半衰期，也有研究发现是没有相互作用的。但已有研究表明，可能由于CYP3A失活和肝细胞对茶碱的摄取受到抑制，造成大环内酯类药物使茶碱血药浓度升高的问题。
其他抗菌药物：
亚胺培南与茶碱合用时，尽管茶碱的血浆药物浓度没受到影响，但有引起癫痫发作的报道。
异烟肼为肝药酶抑制剂，可影响茶碱的消除，降低茶碱的清除率和表观分布容积，有报道称使用茶碱和异烟肼治疗1个月后产生了茶碱中毒情况。
利福平为肝药酶诱导剂，能将茶碱在肝脏的代谢提高，平均血浆清除率从25%升至82%，需注意调整茶碱剂量，包括儿童。
抗真菌药：有报道显示酮康唑对茶碱药动学没有显著影响，但注册药品信息显示，氟康唑可降低茶碱血浆清除率，但对茶碱的代谢仅有很小的抑制效应。除此之外，特比萘芬与茶碱浓度类似时，可抑制茶碱的代谢。
可降低茶碱清除率的药物
除了喹诺酮类和大环内酯类个别抗菌药物之外，能使茶碱剂量需减量的药物还包括别嘌醇、西咪替丁等肝药酶抑制剂。一些抗心率失常药物如胺碘酮和美西律，同样会抑制茶碱肝代谢，降低茶碱清除率。抗抑郁药氟伏沙明为潜在肝药酶抑制剂，可导致茶碱清除率明显降低，存在有临床意义的药物相互作用。口服避孕药同为对肝脏P同工酶有抑制作用，可降低约30%茶碱清除率且可升高血清茶碱浓度。
其他具有相互作用的药物
与茶碱存在相互作用的药物众多，仅说明书中记载就有高达30多种的药物可能与茶碱具有相互作用。药物联用时需要注意的还包括与β受体激动剂、糖皮质激素、利尿剂合用的众多潜在的不良反应风险。
与β受体激动剂合用产生的常见不良反应包括低血钾、高血糖、心动过速、高血压和震颤。因此，建议对严重哮喘患者应用β受体激动剂和黄嘌呤衍生物时，应监测血清钾浓度。
与糖皮质激素和利尿剂联用时
应牢记的不良反应就是低血钾的问题
茶碱之所以让人又爱又恨还是因为其作用广泛，松弛支气管平滑肌，缓解支气管痉挛，还具有一定的抗炎作用，除了对呼吸有刺激作用外，在一些教材上和药典上的资料还显示可刺激心肌中枢神经系统，减少外周阻力和静脉血压，增强心肌收缩，还具有利尿作用。也曾用于辅助治疗心力衰竭，偶尔也用于伴心力衰竭以及呼吸道阻塞性疾病的患者。不觉让我想起当年进修时心内科的老教授，说她年轻时夜班兜里的“三宝”就是茶碱、速尿和安定。即便如今大部分呼吸系统疾病的指南中，茶碱的地位逐渐边缘化，心衰的指南也是对其也只字未提。但在临床实际工作中，不可否认的是，在指南中一线药物解决不了问题的情况下，茶碱可能会起到很好的效果。
茶碱最大的问题就是安全性的问题，而实际临床中不缺乏茶碱用很好的“大神”，多注意观察患者是否有出现中毒症状，如果能完善茶碱药物浓度监测，对于一些利大于弊的患者，相信茶碱仍会大放异彩。
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：放荡不羁药匣子
审核专家：孙丹雄
责任编辑：戴戴章丽
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