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病例简介
84岁女患。以“反复咳嗽、咳痰30余年，加重1周”为主诉入院。诉时有咳*脓痰，质粘，不易咳出；间断发热；偶有咳血，为痰中带血丝；症状迁延并逐渐加重；入院前1周受凉后上述症状再次加重，夜间尤甚。活动耐力明显下降，伴有纳差，恶心。近年来每年因发热咳嗽、咳痰、呼吸困难加重住院2-3次。既往曾诊断“支气管扩张症”，“温德米尔夫人综合征”。
查体：轮椅推入病房，体形消瘦，营养不良，呈慢性消耗状态，有杵状指趾。双肺呼吸音低，可闻及散在的湿性啰音，粗大的痰鸣音，双侧双下肺野为著，心率：92次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部查体无异常发现，双下肢未见浮肿，生理反射存在，病理征未引出。
主要辅助检查：入院血常规：WBC8.52X/L，NE%72.2%；血清淀粉样蛋白.42；CRP.11mg/L；PCT0.ng/ml；ESR75mm/h；LPS.8pg/L，胸部CT：沿支气管分布的、双肺多发的实变、渗出影，伴树芽征和支气管扩张，实变病灶中可见到小含气囊腔，病变主要累及右肺中叶，左舌叶及双下肺。四肢血管超声未见到静脉血栓。血液肿瘤标记物（-）；结缔组织病及血管炎相关化验（-）；细胞及体液免疫相关检查（-）；痰普通细菌涂片、培养、DNA（-）抗原抗体检测（-）外周血T-SPOT（-），结核杆菌抗体（-），痰抗酸杆菌涂片、培养、特染、DNA，XPERT均（-）非结核分枝杆菌涂片、培养、特染均（-）呼吸道常见病*PCRDNA（-），RNA（-）。
入院行全麻支气管镜下肺泡盥洗术加支气管肺泡灌洗液病原学检测。镜下所见：气管至左右主支气管及各叶段支气管腔内见到大量的脓性分泌物，各叶段支气管黏膜充血水肿，触之易出血，右肺中叶及左舌叶黏膜可见到点状溃疡，吸除腔内脓性分泌物，各叶段支气管内注入0.9%NaCl局部冲洗，后于右肺中叶及左舌叶行支气管肺泡灌洗，盥洗液细胞学结果示：无色浑浊，细胞总数个，NE%95%。盥洗液NGSDNA示豚鼠耳炎奴卡菌序列数个，RNA豚鼠耳炎奴卡菌序列数23个，人副流感病*1型序列数79个。
诊断：社区获得性肺炎（豚鼠耳炎奴卡菌感染），人副流感病*感染。
治疗方案：美罗培南2.0Q8h静脉点滴+利奈唑胺0.6Q12h静脉点滴+奥司他韦75mgbid口服+0.1%阿米卡星支气管内灌注冲洗2次，乙酰半胱氨酸0.6tid雾化吸入，静脉丙种球蛋白+安素口服+高营养饮食。21天后改为利奈唑胺0.6bid口服。总疗程2个月后停药。
出院半年后复查血常规，感染及炎症相关标记物恢复正常。副流感病*PCR（-）。全麻气管镜下见双侧支气管黏膜光整，未见明显充血水肿，腔内未见到脓性分泌物。支气管肺泡灌洗液细胞学外观无色透明，细胞总数个中性粒细胞百分比80%盥洗液奴卡菌涂片、培养、PCR均（-），念珠菌涂片、培养（+），复查胸部CT：与前片对照，肺部病灶较前明显吸收，部分病灶消失。精神，营养状况和活动耐力明显好转，可从事轻体力活动。治疗前后血常规炎性标记物比较结果分别见表1、表2。治疗前后胸部CT及支气管镜下变化对照结果分别见图1、图2。
表1治疗前后血常规
表2.治疗前后炎性标记物
图1：治疗前后胸部CT对比
图2.：治疗前后支气管镜下对比
病例特点评析
该老年患者以反复的咳嗽、咳痰，间断发热伴咳血为主诉反复住院治疗。曾诊断“支气管扩张症”及“温德米尔夫人综合症”。抗感染治疗效果不佳。辅助检查提示炎症相关标记物明显升高，但白细胞无明显升高，胸部CT（图1）提示双肺沿支气管血管束分布的渗出、实变伴支气管壁增厚和管腔扩张，右肺中叶“莲蓬征”。提示慢性气道来源的肺部感染性疾病可能。
按照我国年版《社区获得性肺炎（CAP）诊断和治疗指南》推荐的诊治流程，在诊断CAP之前首先需要排除非感染性疾病引起的肺部病变（CAP的诊治流程图见图3）。
图3CAP的诊治流程
结合本例患者病情反复迁延的临床特征，我们在参阅既往病史的基础上再次仔细询问、评估了患者的基础疾病、免疫状态、脏器功能，排除了结缔组织病及血管炎相关的肺部侵袭，肺血管疾病以及其他非感染因素导致的肺部侵袭。
针对老年CAP患者的诊断需要注意：老年CAP患者呼吸道症状往往不典型甚至缺如；外周血白细胞不升或者粒细胞减少；影像表现不典型或者同时存在基础疾病影像特征导致肺部影像更加复杂；受基础疾病及用药影响，辅助检查指标不典型等，此例患者即表现出白细胞升高不明显，营养不良引起的慢性消耗以及支气管扩张症等特点，这些因素都需要在CAP的诊断过程中仔细甄别。我们在诊治过程中再次评估了该老龄患者的基础共存疾病状况，明确了该患者存在贫血，营养不良，排除了糖尿病、慢性心、肝、肾功能不全等情况。
此例患者既往诊断CAP，但治疗效果不明显，病情迁延，针对治疗效果不好、病情反复的CAP患者应积极寻找影响疗效的因素，包括免疫抑制患者以及伴有基础疾病的肺部感染等，卒中及结构性肺病患者还需要警惕反复误吸以及气道廓清能力减退对治疗的影响。此患者没有发现影响免疫功能的基础疾病，也没有使用免疫抑制药物。但体型瘦弱，咳嗽、咳痰无力，支气管镜表现及胸部影像均提示存在支气管扩张，因此存在气道廓清能力差导致抗感染治疗效果不佳的危险因素。需要在加强营养的同时加强气道廓清，气管镜下支气管肺泡灌洗加气道内喷洒抗菌药物是综合治疗中的重要措施。
抗感染药物耐药的病原菌感染、特殊少见病原菌感染以及混合感染是导致常规抗细菌感染治疗失败的重要原因。快速精准的下呼吸道病原学诊断是指导目标抗感染治疗的关键，此患者经BALF-mNGS检测明确了此次感染的责任病原：豚鼠耳炎奴卡菌+人副流感病*感染，参照桑福德《热病抗微生物治疗指南》（48版）推荐意见给予相应的目标抗感染治疗，全身联合气道内局部抗感染治疗，取得了很好的治疗效果。抗感染治疗的疗程受病原学特征、患者基础疾病和免疫状态的影响，个体差异大。该患者的抗感染总疗程达到了2个月，与文献报道并不完全一致，主要的原因在于患者出院后抗感染治疗的依从性差强人意，加之随访不便，未完成3个月的治疗，但半年后复诊时评估感染相关的指标均在正常范围，镜下和胸部影像学表现都有很好的恢复。
作为病原分子诊断的新秀mNGS病原检测在感染病原的快速性，查全率和灵敏度方面有不可比拟的优势，本例患者在传统检测方法均为获得病原学证据的情况下，BALF-mNGS检测不论DNA还是RNA检测均有明确的阳性发现。本例患者盥洗液涂片及培养阴性的原因可能跟实验室检测技术和抗菌药物应用有关，表明任何病原检测结果均存在一定的假阳性和假阴性，每一例感染患者均应该在抗感染治疗前按照无菌操作流程尽可能获取感染病灶部位的标本，积极的多种检测方法同时送检，检测结果相互印证，提交病原诊断率。面对检测结果，临床医生在提高精准采样技术的同时应当结合患者的临床特征仔细分析检测结果，做出合理的判断。
奴卡菌是广泛分布于自然界的需氧革兰阳性分枝状腐生杆菌，属于放线菌目、奴卡菌科、与结核及非结核分支杆菌不同，奴卡菌属细丝状弱抗酸染色阳性菌。（结核杆菌，非结核分枝杆菌及奴卡菌的抗酸及弱抗酸染色见图4；奴卡菌及菌落形态见图5）。
图4结核、非结核分枝杆菌及奴卡菌的抗酸及弱抗酸染色图比较
图5奴卡菌及菌落形态
奴卡菌不属于人体正常菌群，主要引起外源性感染；奴卡菌病通常视为一种机会性感染，免疫功能受损，尤其是细胞免疫缺陷的患者易患奴卡菌病，但约1/3的感染者免疫功能正常。病灶部位分离或培养找到奴卡菌为诊断奴卡菌病的“金标准”，病变的主要病理特征是化脓性感染及慢性炎性肉芽肿。奴卡菌病有两个临床特征：①可以播散至几乎任何器官，尤其是中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）；②尽管经过适当的治疗，仍然有复发或进展的趋势。呼吸道吸入可引起肺部原发性化脓性感染，慢性感染者的表现类似肺结核或肺真菌病；结构性肺病（如支气管扩张、COPD）者可有呼吸道定植，在宿主全身或局部免疫防御功能下降时引起内源性感染。
肺奴卡菌病的临床表现不特异，容易误诊和漏诊，因此对于任何表现为脑、软组织或皮肤病变且同时或近期存在肺部疾病的患者均应怀疑奴卡菌病的可能。肺奴卡菌病影像多样，并不特异。基本征象包括实变、结节、肿块、空洞、GG0、支气管扩张、树芽征、小叶间隔增厚、胸腔积液、肺门（纵隔）淋巴结肿大等，各种征象可单独出现或共存，以肺实变、结节或肿块为最常见表现。
治疗首选TMP-SMX联合亚胺培南抗感染治疗，备选方案包括利奈唑胺和阿米卡星，文献报道头孢曲松或头孢噻肟也对部分奴卡菌感染治疗有效。近年来已发现磺胺类耐药趋势正在上升。碳青霉烯类药物和利奈唑胺被发现对所有人致病性奴卡菌均一致有效。奴卡菌病的疗程较长，一般至少3个月以上，免疫抑制患者需要2种有效的抗感染药物联合抗应用至少6个月以上。
专家简介
孙禾
博士、副主任医师、副教授
医院呼吸与危重症医学科副主任医师
美国加州大学旧金山分校访问学者
中国医药教育协会感染疾病专业委员会青年委员
中华医学会呼吸病学分会感染学组全国委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学分会感染学组全国委员
参编高等医学教育统编教材3部
参与研究课题获省级科技成果奖2项
获国家级专利2项
专业研究方向：呼吸系统感染与免疫
擅长：疑难、重症及免疫抑制患者下呼吸道感染的鉴别诊断和综合救治；肺部肿瘤及慢性气道性疾病的综合诊疗
专家简介
顾霞
同济大学临床医学硕士
同济大学讲师
医院呼吸与危重症科主治医师教学秘书
中国医药教育协会肺部肿瘤专业青委会委员
上海医学会呼吸病学分会慢阻肺学组秘书
上海市浦东新区医学会呼吸内科专业青年委员
第一或共一作者发表论文3篇，通讯作者1篇
参编专著2部
参与多项临床试验研究及国自然课题
熟悉呼吸内科各种疾病的诊疗工作，尤其是慢性阻塞性肺病、哮喘、肺癌等疾病，熟练掌握胸腔穿刺、气管镜等操作技术，同时参与多项临床试验研究
专家简介
陈思
海**医大学临床医学博士
约翰霍普金斯大学联合培养博士
医院呼吸与危重症科、呼吸危重症监护室住院医师
第一或共一作者发表论文5篇，翻译著作1部（副主译）
参与多项药物临床试验及国自然课题
研究方向：肺癌的诊疗与全程化管理、良性气道狭窄、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病
备注：本文部分图片来自网络
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：医院呼吸科团队
原标题：《拯救“温夫人”——奴卡菌肺炎一例诊治分享》