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近日，国际期刊《AdvancedScience》在线发表国家儿童医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心脏中心李奋和张浩团队最新研究成果，记录了该团队在组织工程气道构建所需软骨研究领域获得的突破进展。
先天性气管狭窄是一种罕见的气道阻塞性疾病，在先天性心脏病患儿中并不少见，约占先心病患儿的1.5%。这些患儿早期出现反复呼吸道感染、呼吸窘迫、严重低氧血症等，严重威胁患儿生命。
气管是由外层透明软骨组织、中层富含血供的结缔组织以及内层上皮组织等构成的扁圆形开放管腔，其中，外层软骨组织主要起支撑作用，以防止因呼吸运动使气管内外压强改变而引起气管塌陷或闭塞。由于气管结构的复杂性，其对外科手术治疗提出了巨大挑战。若能在体外构建出与正常气管软骨具有相似结构和功能的软骨组织，再通过手术移植替代狭窄段气管，则有可能为长段气管狭窄的治疗提供新的解决方案。
然而，气管软骨是一种皮下环境中的软骨组织，与关节软骨缺损的修复不同，皮下环境中软骨缺损的修复一直是国际性难题，其主要困境在于：将具有临床应用前景的干细胞（如骨髓间充质干细胞）构建的软骨组织植入关节微环境时，很容易形成稳定的软骨组织，但植入皮下微环境时，却很容易骨化或纤维化从而丧失软骨的表型和功能。其主要原因是皮下环境血管丰富，分化而来的软骨组织难以抵抗血管的入侵进而发生骨化，但是目前尚无很好的解决办法。
上海儿童医学中心心脏中心李奋和张浩团队通过静电纺丝技术设计了一种载Axitinib的胶原/PCL纳米纤维膜，该膜能在体内局部缓慢而持续地释放一种抗血管化药物Axitinib，从而为干细胞诱导分化而来的软骨组织在植入皮下时创造一个类似于关节腔一样的无血管化微环境，维持其软骨组织表型的稳定。
研究人员对纳米纤维膜包裹的软骨组织进行转录组学测序，结果表明：持续释放Axitinib的纳米纤维膜在皮下环境中能创造一个无血管、低氧、低免疫反应的微环境，在这个微环境中TIMP1的表达明显升高，而基质金属酶的活性则显著受到抑制，提示TIMP1在此过程中扮演了一个关键角色并有可能成为一个新的治疗靶点。
阿西替尼（Axitinib）是由国际著名药企上市的新一代抗肿瘤药物，可选择性地抑制血管内皮生长因子受体的活性，从而减少血管的生成。静电纺丝技术所制备的纳米纤维膜不仅具有类似于天然细胞外基质的仿生结构，还具有高的比表面积和孔隙率，能将Axitinib均匀地装载到支架材料上，并在局部环境中持续缓慢释放，避免全身给药或多次给药对机体产生副作用及不良反应。
该研究为先心病合并先天性长段气管狭窄患儿的手术治疗提供了新的思路，也为其它无血管组织如角膜、肌腱的再生提供了线索，也为关节炎的治疗以及肿瘤切除后的局部治疗提供了研究思路。
上海儿童医学中心心内科博士研究生冀天基，上海市小儿先天性心脏病研究所助理研究员冯蓓（兼共同通讯作者），心内科主任医师沈捷为论文共同第一作者，心内科主任医师李奋和心胸外科主任医师张浩为论文共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及上海市自然科学基金的支持。
作者：唐闻佳
编辑：储舒婷
图源：医院