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实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：王静，许小毛
作者单位：医院呼吸与危重症医学科国家老年医学中心中医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第42卷第2期指南与共识栏目基金项目：国家重点研发计划（YFC）DOI：10./j.nk020107
引用本文：王静，许小毛.《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（版）》解读——具有明显肺静脉或肺毛细血管受累的肺动脉高压[J].中国实用内科杂志,,42(2):-.
摘要：肺静脉闭塞病（PVOD）和肺毛细血管瘤病（PCH）是一类引起肺动脉高压的罕见疾病，目前统称为具有明显肺静脉或肺毛细血管受累的肺动脉高压，是动脉性肺动脉高压（PAH）中的一个亚类。这一类型肺动脉高压以肺小静脉或肺毛细血管受累为主要特点，临床表现、病理特征上具有高度相似性，目前认为这两种疾病是同一种疾病的两种表现。PVOD/PCH虽然与PAH有相似的临床特征，但其预后、治疗反应与PAH不同，应用靶向药物后可能会出现肺水肿，应尽早行肺移植治疗。
关键词：肺动脉高压；肺静脉闭塞病；肺毛细血管瘤病；解读
肺静脉闭塞病（pulmonaryveno-occlusivedisease，PVOD）和肺毛细血管瘤病（pulmonarycapillaryhemangiomatosis，PCH）是一类少见的引起肺动脉高压的疾病，目前被分类为动脉性肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）中的一个亚类[1]。
这一类型肺动脉高压以肺小静脉或肺毛细血管受累为主要表现，临床表现、病理特征上具有高度相似性，故目前有学者认为这两种疾病也许是同一种疾病的两种表现。PVOD/PCH虽然与PAH有相似的临床特征，但其预后、治疗反应与PAH不同，甚至应用靶向药物后可能会出现肺水肿，故在临床中应谨慎对待。
1分类及更名
既往认为PVOD/PCH的特征性病理表现为弥漫性肺小静脉内膜纤维化及管腔狭窄或阻塞，有时伴随毛细血管增殖，而PAH的病变位置位于肺小动脉（直径70~μm），表现为内膜损伤、中膜肥厚、外膜增殖/纤维化。但PVOD/PCH的临床特点与PAH类似，因此在年的指南中将其分类为PAH的一个独特类型。近期研究发现，EIF2AK4双等位基因突变的携带者具有显著肺动脉重塑[2]。毛细血管前小动脉及毛细血管后小静脉的病变在其他类型动脉性肺动脉高压中也广泛存在。
在所有的肺动脉高压患者和试验模型中毛细血管前小动脉（直径20~70μm）均有闭塞、异常肌化和血管周围炎症，导致肺动脉高压[3]。毛细血管后小静脉也被发现在几乎所有类型肺动脉高压患者中均有病变。BMPR2突变的携带者可见到肺间隔静脉的肌性重构[4]。左心疾病所致肺动脉高压，肺静脉和小血管内膜增厚程度与心衰程度相关，与PVOD病理表现类似[1]。PVOD/PCH的病理、血流动力学特点及临床特征均与动脉性肺动脉高压相似，因此年世界肺动脉高压大会认为PAH与PVOD/PCH为同一类肺血管疾病，将PVOD/PCH统称为具有明显肺小动脉/肺小静脉受累的动脉性肺动脉高压[3]。
2流行病学、病理生理学、自然病史
目前PVOD/PCH确切的患病率和发病率不详，保守估计人群中患病率为每百万人1~2例，发病率为每年每百万人0.1~0.5例。PVOD/PCH可以在任何年龄段人群中发现，男女性别比相似。遗传性PVOD/PCH与EIF2AK4双等位基因突变有关，是一种罕见的常染色体隐性遗传病[5-7]。但目前EIF2AK4双等位基因突变与肺血管细胞增殖和重塑之间的关系仍不清楚。除了遗传因素，PVOD/PCH还可能与以下因素有关：（1）化疗药物，如环磷酰胺等烷化剂及丝裂霉素；（2）有机溶剂暴露（如三氯乙烯）；（3）吸烟；（4）自身免疫及炎症性疾病（如系统性硬化症、结节病、朗格汉斯组织细胞增生症、桥本氏甲状腺炎等）。
PVOD/PCH的病理表现以弥漫性肺小静脉内膜纤维化及管腔狭窄或阻塞为特征，有时伴随毛细血管增殖，导致肺动脉压力增高和右心衰竭，预后极差[8]。PVOD和PCH具有相似的临床和血流动力学特点，影像学表现不易区分，病理表现也互相重叠，而且对肺动脉高压靶向药物的治疗反应也很相似，目前认为，PVOD和PCH是同一疾病的不同表现形式。
PVOD/PCH患者的预后比其他类型的PAH更差。研究显示，诊断PVOD/PCH后1年的死亡率约为72%，从初发症状到死亡或肺移植的平均时间为24.4个月[6,9]。这种快速进展的病程要求临床医师对PVOD/PCH及时诊断和尽早行肺移植治疗。
3PVOD/PCH的诊断
PVOD/PCH和PAH临床表现相似，主要是疾病晚期突然出现乏力和呼吸困难，逐渐发展为右心衰竭的症状。诊断常被延迟，大多数患者在确诊时WHO功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级。典型的体征有P2亢进和分裂、三尖瓣听诊区收缩期杂音，及明显的右心衰体征（如颈静脉怒张），偶尔可闻及肺部爆裂音，但比较少见。此外，患者也可以出现杵状指、紫绀、雷诺现象等体征。
3.1 影像学表现 胸部平片对PVOD/PCH诊断价值有限，病情严重时可表现为肺水肿。胸部高分辨CT是诊断PVOD/PCH的主要影像学手段。PVOD/PCH主要影像特征包括：（1）纵隔淋巴结肿大；（2）小叶中心磨玻璃阴影；（3）小叶间隔增厚[6,10]。一项经组织学证实的研究显示，75%的PVOD/PCH的患者至少有上述两种HRCT异常，但缺乏或仅具备一项上述HRCT征象并不能完全排除PVOD/PCH[6]。
3.2 肺功能、血气分析 PVOD/PCH尽管在高分辨CT上存在肺实质异常，但肺容积和肺活量通常保持不变，而一氧化碳扩散量（DLCO）多严重下降，常低于50%预测值。动脉血气分析常显示低氧血症，较特发性PAH和遗传性PAH更为明显。Montani等[6,10]发现PVOD患者的平均动脉氧分压比PAH患者的更低[（61.3±17.3）mmHg比（75.4±3.8）mmHg]。因此，弥散功能和动脉血氧分压可以作为鉴别PVO/PCH与PAH的证据之一。
3.3 肺通气/灌注扫描 指南推荐在进行肺动脉高压常规筛查时行肺通气/灌注扫描以除外慢性血栓栓塞性肺疾病[1]。目前研究证实绝大多数PVOD/PCH患者的通气/灌注扫描是正常的[11]。PVOD/PCH患者中发现小的不匹配性灌注缺损概率与特发性PAH患者相似（7.1%比10.0%）。因此肺通气/灌注扫描不能够作为PVOD/PCH与PAH鉴别的手段。
3.4 右心导管检查 PVOD/PCH的血流动力学特点与其他类型的毛细血管前肺动脉高压并无不同。虽然PVOD/PCH的主要病变部位位于毛细血管后小静脉和毛细血管床，但PAWP通常是正常的[6]。PAWP并不是直接测得肺毛细血管的压力，而是通过堵塞毛细血管前肺小动脉，测得与其直径类似的肺小静脉内压力，因PVOD/PCH的病变位于直径较小的肺小静脉和毛细血管内，因此其压力升高无法导致PAWP升高。
对于PVOD/PCH患者，行急性血管反应试验有发生肺水肿的风险，即使没有在急性血管反应试验时出现肺水肿，也不能预测患者将来使用靶向药物治疗发生肺水肿的风险。同时，研究发现，PVOD患者中有12.2%急性血管反应试验阳性，但是没有患者长期对钙离子拮抗剂有效，而且使用钙离子拮抗剂甚至会快速导致患者产生严重肺水肿[6,12]。因此，不建议PVOD/PCH患者行急性血管反应试验。
3.5 支气管肺泡灌洗液 支气管镜对PVOD/PCH有一定诊断价值。因PVOD/PCH存在毛细血管后梗阻，故常伴有肺泡出血，支气管肺泡灌洗液中常能发现含铁血*素细胞，对诊断有一定指示意义[13]。但肺泡灌洗液没有出血也不能除外PVOD/PCH诊断。
尽管组织病理学是PVOD/PCH诊断的金标准，但由于患者往往一般情况差或出血风险高，很难耐受肺活检。PVOD/PCH与其他PAH的鉴别要点参见表1。主要支持PVOD/PCH诊断的特征有：严重的弥散功能障碍、静息时低氧血症、≥2项HRCT异常特征、支气管肺泡灌洗液可见含铁血*素细胞。最后，基因分析发现EIF2AK4双等位基因突变可确诊遗传性PVOD/PCH。因此指南推荐疑诊PVOD/PCH患者进行基因检测，如存在EIF2AK4双等位基因突变即可确诊。
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4PVOD/PCH的治疗
4.1 一般治疗及支持治疗 对于合并低氧血症的患者可给予氧疗，因PVOD/PCH患者常有肺泡出血，潜在出血风险较高，因此不建议常规抗凝治疗。其他支持性治疗可参考其他PAH患者的治疗。
4.2 靶向药物治疗 过去20年内肺动脉高压靶向药物快速发展，显著改善了PAH患者的预后。但是对PVOD/PCH患者，缺乏随机对照试验结果，因此没有肯定疗效的药物。
有关靶向药物治疗PVOD/PCH的研究数据很少且相互矛盾。一些病例报告显示，部分PVOD/PCH患者可能通过PAH靶向药物治疗获得短期血流动力学和功能改善，或至少稳定了病情，但均缺乏长期疗效。因此，PVOD/PCH患者应用靶向药物必须非常谨慎，且应在有经验的中心严密监护下使用。任何一种靶向药物均有可能引起致命的肺水肿，钙离子拮抗剂有75%的可能性引起肺水肿，而靶向药物有50%的可能性引起肺水肿[10]。
目前指南推荐PAH高危患者早期联合应用靶向药物，而对于PVOD/PCH患者更应谨慎联合用药，已有报道系统性硬化症所致PVOD患者联合应用西地那非和波生坦后出现严重肺水肿[14]。因此指南建议应该警惕PVOD/PCH患者应用靶向药物发生肺水肿，建议将PVOD/PCH患者转诊至PH中心接受进一步评估、治疗及管理。
4.3 免疫治疗 继发于结缔组织病（如系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病等）或结节病的PVOD/PCH可应用激素及免疫抑制剂治疗。但是目前尚无证据证实特发性、遗传性及系统性硬化症继发的PVOD/PCH患者应用糖皮质激素或免疫抑制剂可以受益，故对于这类患者暂不推荐应用免疫治疗。
4.4 肺移植 指南推荐PVOD/PCH患者应尽早评估肺移植可能性。肺移植或心肺联合移植仍然是唯一可能使PVOD/PCH患者长期生存的治疗手段。双肺移植是PVOD/PCH患者最普遍的手术方式，术后存活率与特发性PAH患者相似。近期研究发现，在肺移植名单中的PVOD/PCH患者，6个月后由于死亡从移植名单中移除比例高达22.6%，显著高于PAH患者（11%），除外混杂因素后，发现PVOD/PCH的患者由于死亡从移植名单中移除的风险显著高于PAH患者[15]。PVOD/PCH进展迅速，且大多数患者处于晚期疾病，因此对于符合条件的患者确诊后应尽早转诊进行移植[14]。
综上，PVOD/PCH是PAH的一种少见类型，PVOD/PCH和PAH临床表现相似，鉴别诊断相对困难，但部分无创检查可以对PVOD/PCH的诊断有提示作用。基因检测发现EIF2AK4双等位基因突变可以作为PVOD/PCH确诊的依据。目前PVOD/PCH的治疗手段有限，推荐这类患者一旦确诊尽早行肺移植或心肺联合移植。
参考文献（略）
中国实用内科杂志
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